段海娥，王 馳，白瑞雪，楊躍輝

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽110004

燒傷是造成重大死亡率和發(fā)病率的原因。嚴(yán)重?zé)齻且环N幾乎影響到每個(gè)器官系統(tǒng)的傷害，導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至死亡。燒傷死亡的常見原因是膿毒癥、感染和多器官衰竭。燒傷會(huì)觸發(fā)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)、全身炎癥反應(yīng)、持續(xù)的高代謝和高分解代謝狀態(tài)，并伴有繼發(fā)性肌肉減少、多器官功能障礙、敗血癥，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，而熱損傷后的熱量不足、負(fù)氮平衡又與不良的臨床結(jié)果相關(guān)[1]。因此，營養(yǎng)治療已經(jīng)成為燒傷治療的重要組成部分。其中，谷氨酰胺由于其獨(dú)特的作用機(jī)制引起廣泛關(guān)注。

谷氨酰胺是一種藥理營養(yǎng)素，在保護(hù)腸黏膜屏障功能、防止腸源性感染、酸堿平衡調(diào)節(jié)和抗應(yīng)激反應(yīng)等方面均具有重要意義。一方面，燒傷后谷氨酰胺迅速從血清和肌肉中消耗掉[2]。而研究證實(shí)，重癥患者血漿谷氨酰胺濃度過低與免疫功能下降[3]及死亡率增加有關(guān)[4]，另一方面，谷氨酰胺濃度過高也與較差的臨床結(jié)局有關(guān)[4]。研究證實(shí)，補(bǔ)充谷氨酰胺有利于燒傷患者的預(yù)后[5]。對(duì)燒傷患者的小型研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充谷氨酰胺可降低感染發(fā)生率、死亡率和縮短住院時(shí)間[2，6-9]。近幾年的一些薈萃分析也支持補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)重癥燒傷患者有益[10，11]。

1 谷氨酰胺的作用機(jī)制

谷氨酰胺是體內(nèi)最豐富的非必需游離氨基酸，在正常生理狀態(tài)下，骨骼肌可以合成足夠的谷氨酰胺，是一種非必需氨基酸。谷氨酰胺在分解代謝疾病和應(yīng)激狀態(tài)下，由于合成減少及需要量增加而成為條件必需氨基酸[12]。谷氨酰胺作用的分子機(jī)制包括：保護(hù)應(yīng)激狀態(tài)下的組織代謝功能，減弱胰島素抵抗，保持肌肉質(zhì)量；減弱腸屏障功能障礙；抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用；對(duì)其他器官的保護(hù)功能[13]。

1.1 保護(hù)應(yīng)激狀態(tài)下的組織代謝功能

燒傷引發(fā)機(jī)體代謝狀態(tài)改變?cè)诮?jīng)歷短暫的衰退期后，機(jī)體呈現(xiàn)高代謝狀態(tài)，該狀態(tài)自傷后2～3 d 開始可持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月。這一階段的特征是代謝持續(xù)增加，分解代謝增強(qiáng)，體溫升高，氧氣和葡萄糖消耗增多，二氧化碳生成及葡萄糖生成增加，蛋白質(zhì)及脂肪分解加劇和無效的底物循環(huán)[14]。燒傷后隨著血糖水平應(yīng)激性升高，胰島素釋放量是平時(shí)的兩倍[15]，而血糖水平持續(xù)升高，胰島素抵抗持續(xù)性進(jìn)展[16]。在脂肪代謝方面，燒傷后脂肪分解大量增加，游離脂肪酸和甘油三酯水平升高[17]，游離脂肪酸的增加又導(dǎo)致胰島素刺激的葡萄糖攝取減少[18]，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)被抑制，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗[19]。在蛋白質(zhì)代謝方面，燒傷后來自骨骼肌的蛋白質(zhì)/氨基酸是燒傷病人的主要能量來源，這導(dǎo)致肌肉蛋白大量消耗，沒有或只有少量代償性增加的肌肉蛋白合成，導(dǎo)致其肌肉量減少[14]，并且由于骨骼肌負(fù)責(zé)70%～80%的胰島素刺激的葡萄糖攝取，肌肉量的減少也會(huì)導(dǎo)致燒傷后持久的胰島素抵抗[20]。谷氨酰胺可以提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，同時(shí)還可以增加蛋白質(zhì)合成，從而減少肌肉萎縮，保持肌肉質(zhì)量[21，22]。

1.2 維持腸屏障功能

嚴(yán)重?zé)齻鸬膽?yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加，細(xì)菌和毒素移位，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)腸源性感染，并進(jìn)一步導(dǎo)致多器官功能衰竭[23]。谷氨酰胺是腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，對(duì)腸上皮細(xì)胞的能量合成很重要，并且在維持腸黏膜完整性方面起著關(guān)鍵作用[24]。在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，提供谷氨酰胺可以改善組織灌注，增加腸上皮細(xì)胞的能量生成，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增加粘蛋白和腸三葉因子的合成[25]。嚴(yán)重?zé)齻?，添加谷氨酰胺有助于減少集合淋巴小結(jié)內(nèi)細(xì)胞凋亡[26]。谷氨酰胺可以通過抑制燒傷應(yīng)激產(chǎn)生的過度的炎癥反應(yīng)，減少腸道損傷，維護(hù)著腸屏障功能[27]。

1.3 抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用

嚴(yán)重?zé)齻蓪?dǎo)致免疫抑制，而免疫抑制與中樞和外周免疫系統(tǒng)淋巴細(xì)胞凋亡的增加密切相關(guān)[28]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，燒傷后補(bǔ)充谷氨酰胺可提高嚴(yán)重?zé)齻笫笱獫{和組織谷氨酰胺濃度，上調(diào)熱休克蛋白90 的表達(dá)，同時(shí)減輕淋巴器官和淋巴細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)免疫功能，提高生存率[29]。

1.4 器官保護(hù)功能

煙霧吸入傷害是火災(zāi)致死的主要原因[30]。谷氨酰胺可以保護(hù)大鼠免受煙霧誘導(dǎo)的肺損傷，其機(jī)制包括谷氨酰胺能減輕肺組織病理學(xué)改變，改善肺氧合，減輕肺水腫。谷氨酰胺可減輕煙霧誘導(dǎo)的過量膠原沉積和肺部炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步抑制NF-κB 的活性，增強(qiáng)肺組織中熱休克蛋白的表達(dá)[31]。

嚴(yán)重?zé)齻?，局部心肌血流明顯減少，心肌ATP 合成也明顯下降[32]。心肌細(xì)胞缺血/缺氧及能量代謝不足可導(dǎo)致心肌功能障礙，而谷氨酰胺治療可減少與缺血/再灌注損傷有關(guān)的心肌損傷，補(bǔ)充谷氨酰胺可以改善能量代謝，促進(jìn)心肌細(xì)胞中ATP 和谷胱甘肽的合成，從而保護(hù)燒傷后心肌的結(jié)構(gòu)和功能[33]。

2 谷氨酰胺應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

對(duì)于重癥患者，谷氨酰胺曾經(jīng)被作為條件必需氨基酸推薦應(yīng)用。但是2013 年后的一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究和薈萃分析顯示，谷氨酰胺與重癥患者不良結(jié)局可能有關(guān)，提示在危重患者中常規(guī)補(bǔ)充谷氨酰胺可能產(chǎn)生有害影響，不推薦谷氨酰胺用于所有ICU 患者[34-36]。有薈萃分析顯示，通過胃腸外途徑補(bǔ)充谷氨酰胺給藥降低ICU 患者的死亡率，改善ICU 患者的預(yù)后[37]，提示通過胃腸外營養(yǎng)途徑給予谷氨酰胺是安全的[38]。

對(duì)于重度燒傷患者，一些單中心小型RCT 研究顯示了谷氨酰胺的益處，如表1 所示，但對(duì)谷氨酰胺的劑量、給藥途徑、治療時(shí)間和適用人群缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

表1 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)列表

2001 年Wischmeyer PE 等[2]對(duì)26 位嚴(yán)重?zé)齻?總體表燒傷面積25%～90%)的患者進(jìn)行RCT 研究，在燒傷重癥監(jiān)護(hù)室期間，所有患者采用相同營養(yǎng)處方，同時(shí)靜脈給予谷氨酰胺與等氮量氨基酸作為對(duì)照，谷氨酰胺劑量為0.57 g·kg-1·d-1，結(jié)果谷氨酰胺組革蘭陰性菌血癥較對(duì)照組顯著降低（8% vs 43%；P＜0.04），血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（P＜0.01）和前白蛋白（P＜0.04）明顯改善，C 反應(yīng)蛋白明顯降低（P＜0.01），平均陽性血培養(yǎng)數(shù)、抗生素使用量和死亡率也有所下降，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這就提示，補(bǔ)充谷氨酰胺能降低整體炎癥指標(biāo)，改善營養(yǎng)狀態(tài)。

2003 年Garrel D 等[7]的RCT 研究納入41 例嚴(yán)重?zé)齻幕颊撸傮w表燒傷面積20%～80%）?；颊弑浑S機(jī)分配接受大劑量谷氨酰胺（每4 小時(shí)4.3 g，每天26 g）與等氮量氨基酸的腸內(nèi)營養(yǎng)作為對(duì)照。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組血液感染較谷氨酰胺組升高3 倍（4.3 vs 1.2；P＜0.05），谷氨酰胺組銅綠假單胞菌檢出率降低（0 vs 6；P＜0.05），死亡率下降（0 vs 8；P＜0.01）。提示在成人燒傷患者中，腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺可減少3 倍的血液感染，可預(yù)防銅綠假單胞菌血癥，并可能降低死亡率。

2003 年Zhou YP 等[8]的RCT 研究共納入40 名嚴(yán)重?zé)齻幕颊撸傮w表燒傷面積在50%～80%，Ⅲ度燒傷面積在20%～40%），隨機(jī)腸內(nèi)給予富含谷氨酰胺的腸內(nèi)營養(yǎng)與等氮量氨基酸的標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)制劑作為對(duì)照，谷氨酰胺劑量為0.35 g·kg-1·d-1，結(jié)果顯示，燒傷一天后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組血漿谷氨酰胺濃度均降低，約為300 μmol·L-1；對(duì)照組血漿谷氨酰胺水平持續(xù)偏低[（399±40）μmol·L-1]，而谷氨酰胺組逐漸趨于正常，為[（591±74）μmol·L-1；P=0.048]。谷氨酰胺組較對(duì)照組住院時(shí)間縮短[（67±4）天vs（73±6）天；P=0.026]，燒傷后30 天的傷口愈合率增加（86%±2% vs 72%±3%；P=0.041），并且谷氨酰胺組總體住院費(fèi)用降低[（62794±6178）元vs（68996±8620）元；P=0.031]。

2005 年P(guān)eng X 等[6]的RCT 研究納入了48 例重度燒傷患者(總燒傷面積30%～75%，Ⅲ度燒傷面積20%～58%)，治療組給予0.5 g·kg-1·d-1谷氨酰胺，對(duì)照組給予等氮安慰劑，采取口服或管飼途徑給藥。結(jié)果14 天后顯示，谷氨酰胺組血漿谷氨酰胺濃度明顯高于對(duì)照組[（607.8±147.25）mmol·L-1vs（447.63±132.38）mmol·L-1；P＜0.01]；血漿前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）；但是總蛋白和白蛋白濃度與對(duì)照組比較無明顯變化（P＞0.05）。并且谷氨酰胺組住院時(shí)間減少[（46.59±12.98）天vs（55.68±17.36）天；P＜0.05]。這表明口服或管飼補(bǔ)充谷氨酰胺顆?？山档凸劝滨０泛慕叱潭龋龠M(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解，促進(jìn)愈合和減少住院時(shí)間。

2009 年，Pattanshetti VM 等[9]將30 例燒傷患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)、對(duì)照兩組，患者隨機(jī)通過鼻腸管途徑接受包含谷氨酰胺或等氮的不含谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)，谷氨酰胺劑量為0.5 g·kg-1·d-1，直到燒傷創(chuàng)面完全愈合。記錄血液培養(yǎng)陽性率、創(chuàng)面培養(yǎng)陽性率、白細(xì)胞總數(shù)、住院天數(shù)和死亡率。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，谷氨酰胺組的血培養(yǎng)陽性率（0.20±0.41 vs 0.73±0.96；P=0.065）大大降低，創(chuàng)面培養(yǎng)陽性率顯著降低（1.00±1.25 vs 3.53±2.47；P=0.001），住院天數(shù)顯著減少[（22.73±9.13）天vs（39.73±18.27）天；P=0.003]，創(chuàng)面愈合率較好。這表明成人燒傷患者補(bǔ)充腸內(nèi)谷氨酰胺可以減輕傳染病的發(fā)病率并減少住院時(shí)間[9]。

近年薈萃分析證明，谷氨酰胺對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊哂幸?，減少感染性并發(fā)癥（主要是革蘭陰性感染）和死亡率[10，11]。2013年，Lin JJ 等[10]在對(duì)4 個(gè)RCT（n=155）進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺可降低革蘭陰性菌血癥的發(fā)病率（OR：0.27，95%CI：0.08～0.92；P=0.04）和醫(yī)院死亡率（OR：0.13，95%CI：0.03～0.51；P=0.004）。2015 年，Van Zanten AR 等[11]的薈萃分析中由燒傷亞組的數(shù)據(jù)顯示，腸內(nèi)給予谷氨酰胺可降低死亡率，[2（3.6%）of 56 vs 14（23.7%）of 59]：P=0.010；RR：0.19，95%CI：0.06～0.67；P=0.010，并顯著縮短住院時(shí)間（WMD：9.16，95%CI：（-15.06）～（-3.26）；P=0.002），顯示腸內(nèi)給予谷氨酰胺對(duì)燒傷患者可能有臨床益處。目前，Heyland DK 等[39]正在進(jìn)行腸內(nèi)谷氨酸可最大限度地減少熱損傷的隨機(jī)試驗(yàn)（RE-ENERGIZE，NCT00985205），這是一個(gè)雙盲、多中心、大型RCT 試驗(yàn)，將納入2700 名使用腸內(nèi)谷氨酰胺（0.5 g·kg-1·d-1）與安慰劑治療的危重?zé)齻颊?。這項(xiàng)RCT 正在加拿大、美國、歐洲和拉丁美洲的60 多個(gè)燒傷治療中心進(jìn)行，其主要目標(biāo)是評(píng)估醫(yī)院的存活率；其次是由革蘭陰性桿菌引起的院內(nèi)菌血癥的發(fā)生率、ICU 和住院時(shí)間，以及燒傷后的生活質(zhì)量。試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)將于2021 年公布，無論結(jié)果為陰性還是陽性，都將對(duì)燒傷的治療產(chǎn)生巨大的指導(dǎo)意義[39]。

3 相關(guān)指南推薦

有關(guān)燒傷營養(yǎng)支持的指南見表2；未查及其他燒傷營養(yǎng)支持的指南。

表2 燒傷營養(yǎng)相關(guān)指南

2019 年歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)（European Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN）重癥患者營養(yǎng)指南推薦，在燒傷＞20%體表面積的患者中，一旦開始使用腸內(nèi)營養(yǎng)，應(yīng)立即腸道內(nèi)給予額外劑量谷氨酰胺（0.3～0.5 g·kg-1·d-1）10～15 天[40]。2013 年ESPEN 嚴(yán)重?zé)齻颊郀I養(yǎng)治療中建議考慮補(bǔ)充谷氨酰胺（或鳥氨酸-酮戊二酸）[41]。2006 年ESPEN重癥患者腸內(nèi)營養(yǎng)指南建議，對(duì)于燒傷和嚴(yán)重創(chuàng)傷患者，標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)配方中應(yīng)添加谷氨酰胺[42]。2007 年中國腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會(huì)（China Society for Parenteral and Enteral Nutrition，CSPEN）在《成人燒傷與臨床營養(yǎng)支持指南》推薦，由于谷氨酰胺在嚴(yán)重?zé)齻颊哐獫{中的含量明顯下降，嚴(yán)重?zé)齻颊卟还苣c內(nèi)還是腸外補(bǔ)充谷氨酰胺都可能有益[43]。

4 小 結(jié)

谷氨酰胺可以通過減輕胰島素抵抗，減少蛋白質(zhì)分解，維持腸道屏障功能，調(diào)節(jié)免疫等機(jī)制對(duì)重度燒傷患者產(chǎn)生有益影響。幾項(xiàng)薈萃分析和一些單中心的小型RCT 研究證實(shí)，補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)于重度燒傷病人有益；但在劑量、給藥途徑和給藥時(shí)間、研究對(duì)象等方面存在某些爭(zhēng)議。雖然大部分“指南”建議補(bǔ)充谷氨酰胺，但這些建議的證據(jù)質(zhì)量較低，需要更多的證據(jù)加以佐證。RE-ENERGIZE 試驗(yàn)是關(guān)于谷氨酰胺在燒傷中的作用的第一個(gè)國際多中心大型RCT 研究，其結(jié)果會(huì)對(duì)谷氨酰胺在燒傷患者中的應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。