吳長(zhǎng)鋒

9月28日，筆者從中科院合肥研究院獲悉，該院健康所劉青松研究員、劉靜研究員領(lǐng)導(dǎo)的藥學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出新型TRK激酶小分子抑制劑IHMT-TRK-284。研究成果日前在線發(fā)表于國(guó)際藥物化學(xué)期刊《歐洲藥物化學(xué)雜志》上。

原肌球蛋白受體激酶（TRK激酶）主要包括TRKA、TRKB和TRKC三個(gè)亞型，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼。當(dāng)染色體變異發(fā)生NTRK基因融合后，會(huì)導(dǎo)致TRK激酶被磷酸化并激活下游信號(hào)通路，從而調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、侵襲、遷移、凋亡等。NTRK基因融合出現(xiàn)在成年人和兒童的多種實(shí)體瘤中，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌以及各種肉瘤。在非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌中有1%～3%的患者發(fā)生NTRK基因融合;在罕見的癌癥中，如嬰兒纖維肉瘤，乳腺分泌型癌癥等，高達(dá)90%以上的患者發(fā)生了NTRK基因融合。因此，TRK被認(rèn)為是一種癌癥治療的廣譜靶點(diǎn)，TRK激酶抑制劑的研發(fā)也受到了藥學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注。

研究人員基于Ⅱ型激酶抑制劑的設(shè)計(jì)理念，通過藥效片段組合等方法開發(fā)了一種高選擇性，并且能克服多種耐藥性突變的新型TRK激酶抑制劑IHMT-TRK-284。該化合物在蛋白以及細(xì)胞水平對(duì)TRKA、TRKB和TRKC三種激酶及臨床上相應(yīng)的耐藥突變均展現(xiàn)出很強(qiáng)的抑制作用。進(jìn)一步的體內(nèi)研究表明，IHMT-TRK-284在不同種屬上顯示出較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并且在KM-12-LUC等多種細(xì)胞的小鼠移植瘤模型上呈現(xiàn)出劑量依賴性的抗腫瘤效果，目前該化合物正在進(jìn)行全面的臨床前藥物評(píng)價(jià)。