彭琴 竇芳 胡冬梅 李韋韋 王明明 張偉 趙先

摘 要 目的：總結(jié)新型鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑魯格列凈治療2型糖尿病（T2DM）的臨床研究進展，為魯格列凈的合理應用提供參考。方法：以“SGLT2抑制劑”“魯格列凈”“糖尿病”“SGLT2 inhibitor”“Luseogliflozin”“Diabetes”為主題詞，在中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elsevier和Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2010年1月1日-2018年12月31日發(fā)表的相關(guān)文獻，對魯格列凈的作用機制、臨床藥動學、臨床藥效學、有效性和安全性等方面進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：魯格列凈是一種SGLT2抑制劑類降糖藥，其作用機制獨立于β細胞外的非胰島素依賴性口服降糖藥物，是通過抑制腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄而達到控制血糖的目的。臨床上，魯格列凈無論單藥治療還是聯(lián)合胰島素、二肽基肽酶4抑制劑、α-糖苷酶抑制劑等，均表現(xiàn)出顯著的降血糖效果，同時還有減輕體質(zhì)量、降低血壓、改善脂質(zhì)代謝和尿酸代謝的作用。該藥的不良反應較輕、持續(xù)時間短暫，主要有鼻咽炎、上呼吸道感染、β2微球尿蛋白升高等;單用時不增加低血糖發(fā)生的風險，與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)用時，可一定程度降低患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）等水平，但會增加低血糖發(fā)生風險。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病;魯格列凈;SGLT2抑制劑;藥動學;藥效學;療效;安全性

糖尿病是常見代謝疾病，臨床上以2型糖尿?。═2DM）居多，預計全球糖尿病患者人數(shù)將從2015年的4.15億增加到2040年的6.42億[1]。我國成人糖尿病患者數(shù)量高達 1.14 億，位居世界第一，占全球成人糖尿病患者總數(shù)的1/4以上，且這一數(shù)據(jù)仍在繼續(xù)增長，預計到 2045 年將增至 1.2 億[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2005-2015年中國由于糖尿病及相關(guān)心血管疾病導致的經(jīng)濟損失高達5 577億美元，糖尿病及其并發(fā)癥已成為我國社會和家庭的嚴重經(jīng)濟負擔[3]。目前，治療T2DM常用的口服降糖藥包括促胰島素分泌劑類、二甲雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑等，其中促胰島素分泌劑類又分為磺脲類和非磺脲類;注射降糖藥有胰島素及類似藥物、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑等[3]。但降糖藥常引起不同程度的不良反應，如低血糖、體質(zhì)量增加、心血管事件等[4]。因此，尋找和開發(fā)具有新型作用機制、毒副作用小的T2DM治療藥物，已成為亟待解決的熱點問題。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（Sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑為一類治療2型糖尿病的新藥，其可通過在腎臟近曲小管部位抑制葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，發(fā)揮降低血糖的作用[4]。魯格列凈為一種新型SGLT2抑制劑，于2014年3月24日在日本首次被批準用于治療T2DM[5]，目前尚未在中國上市，其化學結(jié)構(gòu)式詳見圖1。由于魯格列凈目前的上市時間較短，其臨床藥效學和安全性等方面還需要深入的研究和探討，因此筆者以“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2”“SGLT2”“魯格列凈”“糖尿病”“SGLT2 inhibitor”“Luseogliflozin”“Diabetes”為主題詞，在中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elsevier和Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2010年1月-2018年12月發(fā)表的相關(guān)文獻，就魯格列凈的有效性與安全性進行綜述，以期為魯格列凈的合理應用提供參考。

1 作用機制

腎臟在維持人體內(nèi)葡萄糖平衡中發(fā)揮了重要作用，血液中的葡萄糖在經(jīng)過腎小管時會被全部重吸收，正常情況下尿液中幾乎不含葡萄糖;但是，當血液中的葡萄糖濃度升高到一定水平時，腎小管的重吸收能力將達到飽和，不能將過多的葡萄糖重吸收，從而出現(xiàn)尿糖[6]。由于葡萄糖不能自由通過細胞膜，這個重吸收過程是由兩類葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白來完成的，其中比較重要的是SGLT2和普通的葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT）[7]。SGLT共6種，其中分布于腎臟的主要有SGLT1和SGLT2兩種，而SGLT2在葡萄糖的重吸收過程中承擔了90%的功能，起主要作用[7]。

魯格列凈作為人腎臟中高選擇性的葡萄糖共轉(zhuǎn)運體SGLT2抑制劑，是一種作用機制獨立于胰島B細胞外的非胰島素依賴性新型口服降糖藥物，可通過抑制腎小管中的SGLT2，從而達到降低血糖的作用[3]。該藥的耐受性良好，降血糖效果顯著且持續(xù)時間長;此外，其還可以降低患者體質(zhì)量、改善新陳代謝，尤其對體質(zhì)量指數(shù)（BMI）高的患者可能更加有益[6]。

2 臨床藥動學特點

Sasaki T等[8]對日本40名健康志愿者口服魯格列凈的藥動學進行了一項隨機、單盲、安慰劑對照試驗，采用單劑量遞增和多劑量遞增方法進行研究。單劑量遞增：受試者單次口服魯格列凈1～25 mg后，達到最大血漿濃度（cmax）的平均時間為0.667～2.25 h，cmax和濃度-時間曲線下面積（AUC）呈劑量依賴性增加;尿糖排泄率（UGE）隨劑量增加而升高，從18.9 ～70.9 g/d不等;未見食物對藥動學的影響。多劑量遞增：受試者連續(xù)7 d口服魯格列凈 5或 10 mg，qd后，其平均血漿半衰期（t1/2）為9.14～10.7 h;5 mg和10 mg魯格列凈的平均日排泄率分別為3.74%～4.69%和3.58%～4.23%。有研究表明，口服魯格列凈后，受試者的cmax、AUClast（從給藥時間開始到最后一個點的曲線下面積）和AUCinf（從給藥開始到理論外推無窮遠時間的曲線下面積）與劑量呈正比，不受食物攝入量的影響，男、女性別之間差異無統(tǒng)計學意義，單次給藥（≤9 mg）后平均t1/2（9.23～13.8 h）無劑量依賴性[9]。這提示在服用魯格列凈時，無需將年齡和性別的差異納入調(diào)整劑量的考慮范圍。

Sasaki T等[8]對日本T2DM患者采用多劑量遞增法口服魯格列凈后的藥動學進行了研究，40例T2DM患者被隨機分組接受每日0.5、1、2.5、5 mg的魯格列凈或安慰劑，治療7 d。結(jié)果顯示，魯格列凈及其活性代謝產(chǎn)物的血漿藥物濃度與給藥劑量呈正比;與安慰劑組比較，魯格列凈可呈劑量依賴性地增加UGE（分別為49.2、66.5、89.4、101 g/d），而所有患者的餐后血糖AUC和0～16 h平均血糖均顯著降低;將魯格列凈給藥方案設(shè)置為每日1次，可降低T2DM患者的血糖水平（包括輕度T2DM和糖耐量受損患者），且不會增加低血糖的發(fā)生風險。

Samukawa Y等[1]研究了57例不同程度腎功能損傷患者服用魯格列凈的藥動學和藥效學特征。研究將患者分為腎功能正常組（G1）、輕度腎功能損傷組（G2）、輕度至中度損傷組（G3a）、中度至重度損傷組（G3b）、嚴重損傷組（G4），分別單劑量口服魯格列凈5 mg。結(jié)果顯示，G2組患者的cmax、AUClast、AUCinf與G1組比較，差異無統(tǒng)計學意義;但腎小球濾過率（eGFR）較低的G3a組、G3b組、G4組患者的血藥濃度升高較慢，cmax略有降低;此外，這3組的AUC較G1組變化更小。由此可見，中、重度腎功能損傷的患者可能對魯格列凈治療反應不充分，因此應用該藥時需謹慎。

3 臨床藥效學特點

3.1 單一用藥的療效評價

在Seino Y等[10]進行的一項為期12周的臨床Ⅱ期研究中，將采用飲食控制且糖化血紅蛋白（HbA1c）水平為6.9%～10.5%的282例患者隨機分為5組，采用雙盲法分別給予患者魯格列凈1、2.5、5、10 mg或安慰劑口服，每日1次，治療12周。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，魯格列凈各劑量組患者的HbA1c水平、體質(zhì)量和低血糖發(fā)生率均顯著降低，且不良事件的發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義，患者耐受性良好。

在上一項研究的基礎(chǔ)上，Seino Y等[11]根據(jù)日本口服降糖藥和長期治療的臨床評價指南，進行了另一項評價魯格列凈單藥治療T2DM患者長期療效和安全性的試驗，對HbA1c水平在6.9%～10.5%的患者進行飲食控制和運動治療，同時給予口服魯格列凈2.5 mg，qd，療程52周;對于血糖控制不佳的患者，第24周時可將劑量增加至5 mg，qd。接受治療的患者共299例，有279例完成了這項研究。52周后，與基線值比較，魯格列凈顯著降低了患者HbA1c水平、空腹血糖（FPG）和體質(zhì)量;當魯格列凈劑量升至5 mg時可進一步改善血糖控制效果。在這項長期研究中，魯格列凈單藥治療降血糖效果顯著，患者體質(zhì)量顯著減輕，且耐受性良好。

3.2 聯(lián)合用藥的療效評價

3.2.1 與胰島素聯(lián)用 在Seino Y等[12]進行的一項為期 52周的多中心開放試驗中，233例T2DM患者在接受魯格列凈治療前停用除胰島素外的所有降糖藥12周，隨后患者采用隨機、雙盲的方法分為兩組，分別口服魯格列凈2.5 mg，qd或安慰劑，連續(xù)服用16周;接下來兩組患者同時口服魯格列凈2.5 mg，qd，連續(xù)服用36周。在整個試驗過程中，所有患者均給予固定劑量的胰島素進行治療。在28、32、36、40周時，若檢測結(jié)果顯示患者HbA1c≥7.4%，且無明顯藥品不良反應，則魯格列凈的劑量可增加至5 mg。研究結(jié)果顯示，魯格列凈組患者的HbA1c、FPG、餐后2 h血糖及體質(zhì)量較安慰劑組均顯著降低，持續(xù)52周。在安慰劑組中，轉(zhuǎn)換為口服魯格列凈后患者的血糖控制良好，體質(zhì)量減輕，且不良反應較小。采用魯格列凈治療時，患者低血糖的發(fā)生率為33.3%，未見嚴重的不良反應。由此可見，在胰島素治療中聯(lián)用魯格列凈可顯著降低患者血糖、減輕體質(zhì)量，且耐受性良好。

3.2.2 與DPP-4抑制劑聯(lián)用 對單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，可同時使用2種或2種以上作用機制不同的降糖藥進行治療。Kusunoki M等[13]對魯格列凈與DPP-4抑制劑（包括西格列汀、阿拉格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列?。┞?lián)用能否進一步控制血糖進行了研究。這是一項非隨機回顧性研究，其將214例T2DM患者分為兩組，一組使用魯格列凈2.5 mg單藥治療，另一組接受魯格列凈2.5 mg+DPP-4抑制劑（西格列汀100 mg或阿拉格列汀200 mg或維格列汀100 mg或利格列汀5 mg或阿格列汀25 mg）聯(lián)合治療。每日早餐前或早餐后給藥1次，治療 6個月后，魯格列凈單藥治療組患者BMI值相對于基線值降低了0.5 kg/m2（P<0.01），HbA1c水平降低了0.1%（P>0.05），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清γ-谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（γ-GTP）水平分別降低了8、9、8 U/L（P<0.05）;聯(lián)合用藥治療組患者BMI相對于基線值降低了0.9 kg/m2（P<0.01），HbA1c水平降低了0.2%（P<0.01），AST、ALT、γ-GTP水平分別降低了3、7、6 U/L（P<0.05）。研究結(jié)果表明，單藥治療組和聯(lián)合用藥治療組患者BMI、AST、ALT、γ-GTP水平均有一定程度下降，但單藥治療組HbA1c水平未顯著降低，而聯(lián)合用藥治療組HbA1c水平顯著降低，說明DPP-4抑制劑聯(lián)用魯格列凈治療效果良好。

3.2.3 與α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類藥物聯(lián)用 Seino Y等[14]進行了一項為期52周的Ⅲ期臨床試驗，比較了單用魯格列凈與魯格列凈聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類降糖藥的療效。首先采用隨機、雙盲的方法將274例受試者分為兩組，分別口服魯格列凈 2.5 mg，qd或安慰劑，療程為24周;接下來28周為非盲期，兩組患者在口服魯格列凈2.5 mg，qd的基礎(chǔ)上，聯(lián)用α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類或格列奈類降糖藥。24周雙盲期結(jié)束時，魯格列凈組患者HbA1c水平較安慰劑組顯著降低（P<0.001），低血糖的發(fā)生率為8.7%;28周非盲期結(jié)束后，與基線值比較，采用魯格列凈聯(lián)用α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類降糖藥患者的HbA1c水平均顯著降低（P<0.001），體質(zhì)量均減輕（包括聯(lián)用了可能引起體質(zhì)量增加的噻唑烷二酮類藥物的患者），低血糖的發(fā)生率為10.7%。該研究結(jié)果表明，魯格列凈與不同作用機制（α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類）的口服降糖藥聯(lián)用時，可通過降低HbA1c、FPG水平來改善血糖的控制情況;而且，無論魯格列凈是單用還是聯(lián)合其他口服降糖藥，均能顯著且持續(xù)地減輕患者體質(zhì)量。

4 安全性

多項臨床試驗結(jié)果表明，魯格列凈具有良好的安全性和耐受性，其不良反應較輕、持續(xù)時間短暫，且與劑量無關(guān)[8-14]。在單藥治療時，服用魯格列凈2.5 mg的患者不良事件的發(fā)生率與服用磺酰脲類降糖藥的對照組相近，而嚴重不良反應發(fā)生率及停藥率顯著低于對照組;其中最常見的不良反應為鼻咽炎和低血糖，絕大多數(shù)不良反應較輕，均未出現(xiàn)死亡病例[14]。

在一項為期52周的魯格列凈單藥治療試驗中，299例患者口服魯格列凈2.5 mg;對于血糖控制不佳的患者，第24周時可將劑量增加至5 mg。結(jié)果顯示，受試者不良事件和不良反應的發(fā)生率分別為75.3%、16.7%，多數(shù)不良反應較輕，且無死亡病例;嚴重不良事件發(fā)生率和停藥率分別為5.4%、3.7%，其中大部分嚴重不良事件被判定為與試驗藥物無關(guān)，且未觀察到任何特殊不良事件有增加趨勢。其中，常見的不良反應（發(fā)生率≥5%）為鼻咽炎、上呼吸道感染、β2微球尿蛋白升高和C反應蛋白增加;特殊不良事件包括低血糖、尿道生殖器感染、尿頻及血容量下降等。除1例患者發(fā)生中度低血糖外，其余均為輕度;發(fā)生泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染的均為女性;此外，與非老年患者相比，老年患者尿頻和血容量下降的發(fā)生率無增加趨勢。在第24周上調(diào)魯格列凈劑量后，不良事件的發(fā)生率與未上調(diào)組相近，藥物不良反應發(fā)生率與未上調(diào)組相比輕微下降[11]。

Seino Y等[14]進行的一項為期52周的Ⅲ期臨床試驗顯示，魯格列凈與α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類降糖藥聯(lián)用時，各聯(lián)合用藥組間不良事件和不良反應發(fā)生率分別為71.2%～84.2%、12.4%～25.4%;其中常見的不良事件為便秘、鼻咽炎、上呼吸道感染、β2微球尿蛋白升高、C反應蛋白增加、尿白細胞陽性、低血糖、腰痛等，多為輕度;每組有3～11例患者發(fā)生了嚴重不良事件;不良事件導致每組4～8例受試者停止服藥。該研究共觀察到4例嚴重不良反應，分別為不穩(wěn)定性心絞痛（聯(lián)用α-糖苷酶抑制劑時發(fā)生）、急性心肌梗死（聯(lián)用α-糖苷酶抑制劑時發(fā)生）、前列腺炎（聯(lián)用噻唑烷二酮類時發(fā)生）。與單藥治療組比較，魯格列凈與α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類降糖藥聯(lián)用時，低血糖的發(fā)生率相近。已知噻唑烷二酮類和雙胍類的常見不良反應分別為水腫和乳酸酸中毒，但在上述聯(lián)合用藥治療中均未出現(xiàn)該不良反應;胃腸道癥狀如便秘、腹瀉、嘔吐和胃炎是α-糖苷酶抑制劑和雙胍類降糖藥常見的不良反應，但在所有聯(lián)合用藥組中，與胃腸道相關(guān)的不良反應較輕。該項研究結(jié)果還表明，魯格列凈與其他口服降糖藥聯(lián)用時，并未加重聯(lián)用藥物原有的不良反應，如尿道和生殖器感染、尿頻和尿容量衰竭等，其具體原因還需要進一步研究。

5 其他

肥胖與糖代謝異常密切相關(guān)，肥胖人群的增加已經(jīng)成為一個全球性健康問題。此外，某些降糖藥不適用于肥胖患者，如磺脲類藥物有增加體質(zhì)量的風險。魯格列凈有減輕體質(zhì)量的作用，可能對肥胖的糖尿病患者有益，但目前臨床證據(jù)有限。Sakai S等[15]使用魯格列凈單藥治療基線BMI不同的T2DM患者，探討該藥對不同程度肥胖患者的療效和安全性。試驗共納入1 031例患者，按照BMI分為5組：低至中組（BMI<22.5 kg/m2，n=222）、中組（BMI 22.5～25 kg/m2，n=270）、高1組（BMI 25～27.5 kg/m2，n=262）、高2組（BMI 27.5～30 kg/m2，n=142）和極高組（BMI≥30 kg/m2，n=135）。所有患者于早餐前口服魯格列凈2.5 mg（qd），共52周。結(jié)果顯示，在安全性方面，各組間不良事件和不良反應發(fā)生率相近，且大多數(shù)程度較輕。常見的不良事件為鼻咽炎、C反應蛋白增加、上呼吸道感染、便秘、背部疼痛、β2微球尿蛋白升高、咽炎、腹瀉等。各組與心血管疾病相關(guān)的不良反應發(fā)生情況相近：低到中組、中組、高1組、高2組、極高組分別有4、4、1、2、2例;其中嚴重不良反應分別為急性心肌梗死（低到中組、高2組各1例，共2例）、腦梗死（低到中組、中組各2例，共4例）。在各組中，尿路感染和生殖器感染的發(fā)生率相近，女性患者發(fā)生率高于男性，且多數(shù)感染程度較輕。在BMI較高的人群中，體質(zhì)量下降、空腹胰島素水平和新陳代謝的改變（包括高血壓和三酰甘油血癥）尤為明顯。該項研究表明，魯格列凈是一種有效且耐受良好的藥物，且對BMI較高的患者可能更有益。Zhang Y等[16]研究表明，對于由近端小管葡萄糖攝取功能障礙引起的缺血/再灌注損傷，魯格列凈可以防止缺血/再灌注后血管內(nèi)皮細胞減少和腎纖維化，發(fā)揮保護腎損傷的作用。

6 結(jié)語

綜上所述，魯格列凈作為一種針對新靶點的新型作用機制的降糖藥，可為T2DM的治療提供更多的選擇，無論單藥治療還是聯(lián)合用藥均有較好的療效和安全性。目前，SGLT2抑制劑的作用正在被不斷認可，2015年美國內(nèi)分泌學會（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）糖尿病綜合管理方案、美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）糖尿病診療標準中都對魯格列凈作了更高等級的推薦[17]。但是，目前魯格列凈還未在我國上市，其安全性還需更多的臨床研究加以驗證。

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（收稿日期：2020-04-27 修回日期：2020-09-15）

（編輯：羅 瑞）