2020年9月清華大學(xué)李賽團(tuán)隊與李蘭娟院士團(tuán)隊合作在頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表國際上首個真實(shí)新型冠狀病毒全病毒三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，達(dá)到了前所未有的分辨率，揭示了新冠病毒是如何偽裝和感染細(xì)胞的，以及如何在直徑僅80納米的內(nèi)腔中堆積3萬個堿基的RNA基因組。這一成果馬上就受到了張伯禮、施一公、顏寧等著名專家的點(diǎn)贊轉(zhuǎn)發(fā)。

新冠病毒全病毒三維精細(xì)結(jié)構(gòu)及核糖核蛋白復(fù)合物的分子組裝

清華大學(xué)李賽團(tuán)隊專長是病毒冷凍電鏡斷層成像，疫情暴發(fā)之前已經(jīng)解析過沙拉病毒、裂谷熱病毒等烈性病毒，是目前亞洲唯一具備對病毒做冷凍電子斷層掃描（cryo-ET）和子斷層掃描圖平均化（STA）的實(shí)驗(yàn)室。當(dāng)新冠疫情暴發(fā)時他們馬上通過李蘭娟院士獲得了一批用多聚甲醛滅活的新冠病毒，這樣滅活處理后的病毒雖然沒有了感染能力卻還能保持活著時的原貌。

從滅活新冠病毒的冷凍電鏡照片獲得三維精細(xì)結(jié)構(gòu)

給病毒照“CT”

“我們把新冠病毒放在冷凍電鏡下，每旋轉(zhuǎn)3°拍攝一張照片，總共拍41張，隨后進(jìn)行立體重構(gòu)?！崩钯愓f，每旋轉(zhuǎn)一次都必須與上一次保持高度吻合，些微的橫向偏差都會導(dǎo)致結(jié)果精度不足。這種分布拍攝的方法和醫(yī)院的CT原理類似，不同的是前者使用電子衍射成像，而后者使用X射線衍射成像。

刺突蛋白可以自由擺動，最常見的傾角是40°

“囊膜病毒（新冠病毒）與非囊膜病毒的最大不同是，前者千毒千面，后者像模具壓制。”通過目前最大的新冠病毒照片數(shù)據(jù)集的分析，新冠病毒這個看不見的敵人終于清晰地展現(xiàn)在世人面前。

通過對新冠病毒細(xì)部亞結(jié)構(gòu)的分析，我們才知道為什么它這么難以對付。

狡詐的表面刺突

冠狀病毒的特征就是表面有一些冠狀物質(zhì)，叫做刺突蛋白，是一種糖蛋白。它的作用就是感染細(xì)胞，可以說是病毒侵入人體細(xì)胞的“鑰匙”，如果沒有了刺突蛋白，病毒也就不具有感染性了。

新冠病毒表面刺突蛋白非常少，平均不到30個，這些刺突蛋白就像“鏈錘”一樣上端粗、下端細(xì)，令人吃驚的是這些刺突蛋白居然可以在病毒表面自由擺動。

“在人類認(rèn)知范圍內(nèi)，首次見識這樣的囊膜病毒?！崩钯愓f，蛋白旋轉(zhuǎn)的特征讓新冠病毒在攻擊細(xì)胞時，可以自由調(diào)整方位。這種“見風(fēng)使舵”的特性有助于病毒靈活“抓住”細(xì)胞表面的受體，與之結(jié)合入侵細(xì)胞，感染人體。

而且不同新冠病毒個體的刺突蛋白的位置游移，狀態(tài)也不同，有抗原暴露狀態(tài)、抗原埋藏狀態(tài)，還有膜融合后狀態(tài)。稀疏的表面蛋白以及蛋白的3種不同狀態(tài)給了病毒“荊棘種子”般的抓力，如果刺突蛋白太密或形態(tài)一致，反而會規(guī)則地像個球難以附著侵染細(xì)胞。因此新冠病毒這種囊膜病毒對于人類的危害更大。

核糖核蛋白復(fù)合物在囊膜內(nèi)部的特殊結(jié)構(gòu)

新冠病毒極其“狡詐”——科研人員還發(fā)現(xiàn)，它的刺突蛋白的朝向也很有趣，懂得“自我保護(hù)”。當(dāng)處于“鏈錘”向上的上粗下細(xì)形態(tài)時，它就亮出了自己的武器，可以感染細(xì)胞了。此時，如果人體細(xì)胞不幸被刺中，那么就面臨感染新冠的危險。

而當(dāng)刺突蛋白處于收起“鏈錘”的向下狀態(tài)時，它就收起了兵器，這樣做可以減少被機(jī)體免疫識別的風(fēng)險。經(jīng)過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的刺突蛋白97%都是向下的，這也就成為它不易被抗體及藥物擊敗的原因之一。

堅固精巧的“內(nèi)心”

遺傳物質(zhì)決定生命體的性狀，冠狀病毒擁有目前已知所有RNA病毒中最長的RNA，其核苷酸達(dá)近3萬個，把它拉直的話長度竟是病毒直徑的100倍。你能想象一條1米長的線塞進(jìn)一個直徑1厘米的球后，還能不打結(jié)、不斷裂，入侵細(xì)胞后還能完好地展開，鉆出囊膜進(jìn)入細(xì)胞嗎？科學(xué)家之前一直不知道新冠病毒是如何在直徑僅80納米的內(nèi)腔中裝下這么長的RNA，卻還能保持RNA的功能完整的。李賽團(tuán)隊在病毒內(nèi)部“打手電”，終于穿過新冠病毒的囊膜，直擊里層的RNA和它的纏繞結(jié)構(gòu)，國際上首次解析出新冠病毒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，破解了這一未解之謎。

新冠病毒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)核心是“核糖核蛋白復(fù)合物（RNP）”，核糖核蛋白復(fù)合物是病毒核酸與特定蛋白的結(jié)合體，病毒所有的遺傳信息都儲存在里面，可謂“病毒的靈魂”。

他們發(fā)現(xiàn)這些復(fù)合物像串珠一樣把核糖核酸組織在一起，并在病毒體內(nèi)有序排列，呈現(xiàn)出“巢中蛋”的結(jié)構(gòu)，在這個巢中超長的RNA致密纏繞，蛋白為RNA提供了超強(qiáng)規(guī)則感的骨架，它們貼著囊膜以六聚體的“鳥巢”方式排列，在球心位置又以正四面體的“金字塔型”排列。就這樣，新冠病毒既解決了將可達(dá)自己體長100倍的核酸塞進(jìn)體內(nèi)的幾何難題，又加固了體魄以面對人體外變幻莫測的挑戰(zhàn)。當(dāng)病毒攻擊宿主后，還能夠有序地把RNA釋放出去，不至于有所缺損。

這應(yīng)該也是新冠病毒能夠在外環(huán)境長期存活的一個重要因素。比如新冠病毒在反復(fù)冷凍溶解后幾乎完好如初，因此新冠在全球各地高低溫環(huán)境都能保持高度的傳染力，并且可以通過冷鏈引發(fā)感染。

中國科研團(tuán)隊對新冠病毒結(jié)構(gòu)上的開創(chuàng)性研究，讓科學(xué)家可以更深入了解新冠病毒的生物特性，對疫苗設(shè)計、抗病毒藥物研發(fā)等具有重要意義。