凌琳 繆曄紅 沈瑩瑩 張秀琴 黃建安

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科215000

COPD 除了肺部表現(xiàn)外,常伴有較多肺外合并癥,營養(yǎng)不良是COPD 患者最常見的肺外表現(xiàn)之一,約有20%～60%的COPD 患者處于營養(yǎng)不良狀態(tài)[1]。在COPD 臨床管理中營養(yǎng)不良及其治療常常被忽視,這也是COPD 致殘率及死亡率不斷攀升的重要原因之一。不管是體質(zhì)量正常還是低體質(zhì)量COPD 患者,都存在肌肉消耗導(dǎo)致的肌肉質(zhì)量減少[2],故單用體質(zhì)量指數(shù) (body mass index,BMI)容易忽視肌肉消耗相關(guān)的營養(yǎng)不良,結(jié)合去脂體質(zhì)量指數(shù)(fat free mass index,FFMI)能更準確地評估COPD 患者營養(yǎng)狀態(tài)。COPD 營養(yǎng)不良的發(fā)生主要與能量代謝障礙、肌肉萎縮、炎癥反應(yīng)、缺氧等因素相關(guān)[3],其中持續(xù)低水平的全身炎癥反應(yīng)是COPD 發(fā)生營養(yǎng)不良的關(guān)鍵機制之一[4]。本研究采用FFMI對COPD 患者進行營養(yǎng)狀況評估,用6分鐘步行距離 (6 minute walk distance,6MWD)評估患者運動耐力,并對受試者進行肺功能檢測,同時測定受試者血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血清IL-18濃度水平,分析炎癥因子、肺功能與營養(yǎng)狀況的關(guān)系,探討全身炎癥反應(yīng)在COPD 合并營養(yǎng)不良發(fā)病過程中的作用。

1 對象與方法

1·1 研究對象 選取2017年2月至2018年2月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診的初診男性穩(wěn)定期COPD 患者86 例,年齡 (65.73±6.22)歲,年齡范圍為41～85 歲,吸煙指數(shù)30(20)包·年,身高167 (10)cm,并選取同期在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診體檢的同年齡段男性健康志愿者51人,年齡(65.08±7.83)歲,吸煙指數(shù)25 (15)包年,身高165 (13)cm。

納入標準:COPD 組入選標準:年齡＞40歲,符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南 (2013 年修訂版)》推薦的COPD 診斷標準[5]。所有入組患者為初診患者,均處于COPD 穩(wěn)定期,即最近4 周內(nèi)咳、痰、喘等癥狀穩(wěn)定或輕微,沒有癥狀和體征的加重[5]。健康對照組入選標準:年齡＞40歲,吸入支氣管舒張劑后行肺功能檢測示一秒率 (forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity,FEV1/FVC)＞70%;近8 周內(nèi)無呼吸系統(tǒng)疾病史。

排除標準: (1)入組前1個月內(nèi)出現(xiàn)急性加重,接受過全身糖皮質(zhì)激素治療;(2)有其他呼吸系統(tǒng)疾病,如支氣管擴張、肺惡性腫瘤、結(jié)節(jié)病、間質(zhì)性肺病、活動性肺結(jié)核、哮喘、各種原因引起的胸腔積液等;(3)合并有嚴重的臟器功能障礙不全;(4)合并有糖尿病、甲狀腺功能亢進或減退等代謝性疾病;(5)合并有消耗性疾病,例如惡性腫瘤,消化道疾病,風(fēng)濕免疫疾病等;(6)無法完成調(diào)查問卷、血液檢測、肺功能檢測、運動耐量測定等;(7)無法自由行走和站立者,合并有嚴重精神系統(tǒng)疾病,無法配合及無法正常交流者。

本研究得到蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意(2017倫審批第017號)。所有受試者均簽署知情同意書并告知其權(quán)利及義務(wù),均表示自愿參加本研究。

1·2 實驗方法 收集受試者年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史等人口學(xué)信息,全面采集受試者病史包括癥狀、體征、病程、用藥史、既往一年急性加重風(fēng)險等,并進行癥狀評分、運動耐力測定、肺功能檢測、人體成分分析檢測;抽取每位受試者外周靜脈血10 ml,用于檢測血清TNF-α、IL-18濃度。

1·2·1 BMI 采用公式BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。

1·2·2 肺功能檢測 (pulmonary function test,PFT) 采用德國JAEGER 公司肺功能儀(Masterscreen-PFT)根據(jù)ATS/ERS 指南[6]中的方法進行測定。受試者至少完成3 次標準呼吸動作,各項參數(shù)變異率＜5%,取其最佳值。主要記錄舒張試驗前、后肺功能參數(shù)包括第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)、第1 秒用力肺容積占預(yù)計值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1% pred)、FEV1/FVC。

1·2·3 人體成分分析 使用蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院營養(yǎng)科的人體成分分析儀(清華同方BCA-2A)。囑受試者著輕便衣物,在測量前禁食2 h,取出身上的金屬雜物,排空膀胱,休息5 min,注意不宜對月經(jīng)期女性進行測試。通過人體成分分析儀得出去脂體質(zhì)量 (fat free mass,FFM),進而計算FFMI為FFM 除以身高的平方,單位為kg/m2。歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會 (European Society of Parenteral and Enteral Nutrition,ESPEN)推薦營養(yǎng)不良的診斷標準為FFMI在男性中＜17 kg/m2、女性＜15 kg/m2[7]。本研究入組患者均為男性患者,根據(jù)FFMI將穩(wěn)定期COPD 組分為低FFMI亞組 (＜17 kg/m2)和正常FFMI 亞組 (≥17 kg/m2)。

1·2·4 6MWD 測定 采用6MWD 測定受試者的運動耐力,其測定方法參照 《6 分鐘步行試驗指南》[8]。測試過程中,一旦患者出現(xiàn)臉色蒼白、大汗淋漓、胸痛、眩暈、下肢抽搐痙攣等癥狀,應(yīng)立即終止測試并進行相應(yīng)處理。

1·2·5 全身炎癥因子的測定 血清TNF-α、IL-18蛋白濃度測定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測。具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1·3 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。所有連續(xù)數(shù)值資料進行正態(tài)檢驗,符合正態(tài)分布的計量資料以±s 表示,不符合正態(tài)分布的計量資料以M(QR)表示,計數(shù)資料以例數(shù)(構(gòu)成比)表示。對2組數(shù)據(jù)進行組間比較。兩變量間行相關(guān)性分析。多元線性回歸用于分析各指標與FFMI的關(guān)聯(lián)程度。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2·1 穩(wěn)定期COPD 組與正常對照組一般情況比較 穩(wěn)定期COPD 組與正常對照組在年齡、身高、吸煙指數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P 值均＞0.05)。穩(wěn)定期COPD 組體質(zhì)量、BMI、6MWD、FEV1%pred、FEV1/FVC均顯著低于正常對照組 (P 值均＜0.001),見表1。

2·2 組間營養(yǎng)狀態(tài)及血清TNF-α、IL-18濃度比較 穩(wěn)定期COPD 組與正常對照組血清營養(yǎng)狀態(tài)、TNF-α、IL-18 濃度比較:正常對照組FFMI 明顯高于穩(wěn)定期COPD 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。對所有受試者采用FFMI進行營養(yǎng)狀態(tài)評估,其中正常對照組中營養(yǎng)不良者5例,營養(yǎng)良好者46例;穩(wěn)定期COPD 患者有營養(yǎng)不良者44例,營養(yǎng)良好者42例。穩(wěn)定期COPD 患者營養(yǎng)不良發(fā)生率明顯高與正常對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=23.837,P ＜0.05)。穩(wěn)定期COPD 組血清TNF-α、IL-18濃度均高于正常對照組,2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05),見表2。

表1 COPD 組與正常對照組一般情況比較

2·3 穩(wěn)定期COPD 患者低FFMI組與正常FFMI組血清TNF-α、IL-18濃度比較 將穩(wěn)定期COPD患者分為低FFMI組 (FFMI＜17 kg/m2)、正常FFMI 組 (FFMI≥17 kg/m2),年齡、身高、CAT 評分在2 組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P 值均＞0.05)。體質(zhì)量、BMI、m MRC 評分、既往急性加重次數(shù)、FEV1%pred、FEV1/FVC、6MWD在2組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P 值均＜0.05)。低FFMI組血清TNF-α、IL-18濃度明顯高于正常FFMI組,2組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P 值均＜0.05),見表3。

2·4 穩(wěn)定期COPD 組FFMI與肺功能參數(shù)、運動耐力、血清炎癥因子濃度的相關(guān)性 穩(wěn)定期COPD患者的FFMI 與6MWD、FEV1%pred、FEV1/FVC均呈正相關(guān) (r=0.416、0.377、0.390,P值均＜0.05)。而入組前一年急性加重次數(shù)、m MRC 評分、血清TNF-α、IL-18 濃度與FFMI呈負相關(guān) (r = -0.437、-0.439、-0.506、-0.337,P 值均＜0.05),其中血清TNF-α 與FFMI呈負相關(guān),見表4,部分雙變量相關(guān)散點圖見圖1、2。

2·5 FFMI與其他臨床指標的多元線性回歸分析 以FFMI為因變量,以6MWD、FEV1%pred、FEV1/FVC、入組前一年急性加重次數(shù)、m MRC、血清IL-18、TNF-α濃度為自變量進行逐步法多元線性回歸分析,結(jié)果提示6MWD、血清TNF-α、IL-18濃度是FFMI獨立影響因素(偏回歸系數(shù)b=0.008、-0.240、-0.004,P 值均＜0.05)。通過標準化回歸系數(shù)發(fā)現(xiàn)血清TNF-α濃度與FFMI相關(guān)性最高(β=-0.436,P ＜0.001)。血清TNF-α濃度的標準化回歸系數(shù)為負值,說明血清TNF-α濃度水平與FFMI呈負相關(guān),血清TNF-α濃度越低,FFMI越高,見表5。

表2 穩(wěn)定期COPD 組與正常對照組營養(yǎng)狀態(tài)、TNF-α、IL-18濃度比較

表3 穩(wěn)定期COPD 患者中低FFMI亞組與正常FFMI亞組臨床資料及血清TNF-α、IL-18濃度比較

表4 FFMI與各指標的相關(guān)性

圖1 FFMI與血清TNF-α水平的相關(guān)性散點圖

3 討論

營養(yǎng)不良是COPD 常見的一種肺外表現(xiàn),造成運動能力和生活質(zhì)量的下降、致殘率和死亡率的增加[2,9],帶來了極大的社會和經(jīng)濟負擔。美國一項研究顯示疾病相關(guān)的營養(yǎng)不良給美國社會造成巨大的經(jīng)濟負擔,其中COPD 合并的營養(yǎng)不良所占比重最重[10]?，F(xiàn)階段國內(nèi)對于COPD 的管理重點在肺功能評估及藥物干預(yù),對于其他合并癥的評估及肺康復(fù)等非藥物干預(yù)的管理仍不到位。臨床工作中對營養(yǎng)不良認識的不足以及缺乏營養(yǎng)不良診斷的金標準,是COPD 患者營養(yǎng)狀態(tài)常常被忽視的評估主要原因。目前我國對COPD 患者營養(yǎng)狀況評價方法利用最多的是BMI。但根據(jù)身體成分不同,COPD 患者營養(yǎng)狀態(tài)形式多樣,主要分為惡病質(zhì)、饑餓相關(guān)性低體質(zhì)量、肌少癥、正常型[2],約有60%的COPD 患者出現(xiàn)BMI下降同時伴有FFMI減少,20%患者出現(xiàn)BMI 下降但FFMI 正常、10%的患者出現(xiàn)BMI正常但FFMI減少,表明BMI的下降與FFMI下降不同步。BMI無法準確反映人體成分的組成及分布,不能早期預(yù)測COPD患者的營養(yǎng)風(fēng)險。目前微型營養(yǎng)評定法 (mini nutritional assessment,MNA)在國內(nèi)已廣泛運用于老年人的營養(yǎng)狀態(tài)評價,由于包含較多主觀評分,缺乏客觀性是其主要缺點,MNA 是否適用于COPD 患者營養(yǎng)狀態(tài)評估仍存在較大爭議。

圖2 FFMI與血清IL-18水平的相關(guān)性散點圖

表5 相關(guān)指標對穩(wěn)定期COPD 患者FFMI的多重線性回歸

國際上FFMI已廣泛用于評價COPD 患者機體肌肉、脂質(zhì)含量及營養(yǎng)狀態(tài)。一些研究顯示與BMI相比,FFMI能更好的反應(yīng)COPD 患者的肌肉消耗情況,也是COPD 預(yù)后的有效預(yù)測指標[11-13],FFMI與氣流受限程度、急性加重風(fēng)險、呼吸肌肉功能、運動耐力等存在較好的相關(guān)性[2,11,13]。但國內(nèi)關(guān)于FFMI評估中國COPD 人群營養(yǎng)狀態(tài)的報道較少。本研究發(fā)現(xiàn)在84例穩(wěn)定期COPD 男性中,營養(yǎng)不良有44例,營養(yǎng)不良的發(fā)生率為51.2%,在正常對照組中營養(yǎng)不良者5例,營養(yǎng)不良的發(fā)生率為9.8%,COPD 組營養(yǎng)不良發(fā)生率明顯高于正常對照組。Hallin 等[14]和蔣雪蓮[15]分別以BMI和MNA 評估COPD 患者營養(yǎng)狀況,發(fā)現(xiàn)有40%和14.5%的COPD 合并有營養(yǎng)不良。Luo等[16]在235例穩(wěn)定期COPD 患者中發(fā)現(xiàn)FFMI低于正常的發(fā)生率48.5%。本研究結(jié)果與上述文獻報道相符合。FFMI檢測出穩(wěn)定期COPD 患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率高于MNA 和BMI,這可能與FFMI能早期發(fā)現(xiàn)COPD 患者的身體成分變化有關(guān)。人體成分分析具有方便、廉價、無創(chuàng)等優(yōu)點,能準確靈敏地評價患者營養(yǎng)狀態(tài),所以采用FFMI對COPD 患者進行營養(yǎng)評價值得提倡和推廣。

本研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD 組的體質(zhì)量及BMI明顯低于與正常對照組,低FFMI亞組的體質(zhì)量及BMI也低于正常FFMI亞組。COPD 患者普遍存在體質(zhì)量下降甚至營養(yǎng)不良。結(jié)合本研究結(jié)果,營養(yǎng)不良在COPD 人群中的臨床特點如下。 (1)年齡:本研究控制年齡在低FFMI亞組與正常FFMI亞組間的差異。Pirlich等[17]發(fā)現(xiàn)80歲以上人群發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險是50歲以下人群的5倍,老年人營養(yǎng)不良的發(fā)生與年齡相關(guān)。為更好的探討營養(yǎng)不良與肺功能、炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系,本研究各組間年齡匹配,避免年齡這個混雜因素對結(jié)果的影響。(2)性別:較多研究表明老年人營養(yǎng)狀況在不同性別中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[18-19],由于女性中COPD 發(fā)病率較低,本研究納入的受試者均為男性,所以性別對COPD 合并營養(yǎng)不良的影響需要未來的研究進一步探討。(3)肺功能:本研究發(fā)現(xiàn)低FFMI亞組肺功能指標 (FEV1%pred、FEV1/FVC)明顯低于正常FFMI亞組,提示存在營養(yǎng)不良的患者氣流受限程度更重。Hallin等[20]發(fā)現(xiàn)存在極重度氣流受限COPD 患者的BMI更低。 (4)癥狀:本研究發(fā)現(xiàn)低FFMI亞組的m MRC 評分明顯低于正常FFMI亞組,說明營養(yǎng)不良更容易發(fā)生呼吸困難,這與營養(yǎng)不良的患者呼吸肌消耗更大,呼吸肌功能受損更嚴重相關(guān)。而CAT 評分在兩個亞組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這可能與CAT 評分的評估因素具有主觀性有關(guān),本研究納入的均為咳、痰、喘癥狀輕微的穩(wěn)定期COPD 患者,患者的主觀感受容易掩蓋實際癥狀評估。

氣道及全身的炎癥反應(yīng)是COPD 發(fā)病及疾病進展中核心機制。本研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD 組血清中TNF-α 的水平明顯高于正常對照組,低FFMI組的血清TNF-α 水平明顯高于正常FFMI組,且低FFMI組、正常FFMI組中血清TNF-α水平均高于與正常對照組。通過相關(guān)性分析,本文發(fā)現(xiàn)FFMI與TNF-α呈負相關(guān),在多重線性回歸分析后得出TNF-α是FFMI的獨立預(yù)測因子。很多前期研究也發(fā)現(xiàn)COPD 患者的營養(yǎng)指標與血清TNF-α呈負相關(guān)[21]。Eid等[22]分別測定肌肉萎縮組和正常對照組血清TNF-α、TNF-α 受體1、TNF-α受體2水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮組明顯高于正常對照組,說明體質(zhì)量下降和骨骼肌萎縮與TNF-α介導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),COPD急性加重期營養(yǎng)不良組血清TNF-α水平明顯高于營養(yǎng)正常組[23]。而本研究入組的均為穩(wěn)定期COPD 患者,排除明顯感染因素混雜后,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD 組的TNF-α 水平仍顯著高于正常對照組,且營養(yǎng)不良組顯著高于非營養(yǎng)不良組,說明穩(wěn)定期COPD 長期存在的慢性炎癥是營養(yǎng)不良發(fā)生的重要因素。

本研究也發(fā)現(xiàn)COPD 患者血清中IL-18水平較正常對照組明顯升高,在低FFMI組的血清IL-18水平明顯高于正常FFMI組,通過相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)FFMI與IL-18呈負相關(guān),經(jīng)多重線性回歸分析后得出IL-18也是FFMI的獨立預(yù)測因子。研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織中存在IL-18表達,IL-18也參與到感染后脂肪細胞程序性凋亡中[24],COPD 患者骨骼肌中IL-18表達也升高,加速骨骼肌耗損,從而引起營養(yǎng)不良[4]。Petersen 等[4]通過測定COPD 患者血清及骨骼肌中人IL-18,發(fā)現(xiàn)IL-18可能參與肌肉萎縮的發(fā)生、發(fā)展,而肌肉萎縮是導(dǎo)致營養(yǎng)不良的重要因素。這說明了IL-18可能與COPD 相關(guān)的骨骼肌耗損和體質(zhì)量下降有關(guān)。

因考慮到COPD 在女性中發(fā)病率小,且性別間營養(yǎng)狀態(tài)差異較大,本研究納入的均為男性患者。本研究入組的患者均為初診COPD 患者,均未進行規(guī)范的藥物治療,所以藥物治療能否改善營養(yǎng)狀態(tài)等問題,需要隨訪來進一步研究分析?；颊咧委煹囊缽男詫I養(yǎng)狀態(tài)的影響,也需要在未來隨訪過程中通過擴大樣本進行亞組分析來進一步探討。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)與同齡正常對照組比較,穩(wěn)定期COPD 患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高。與營養(yǎng)正常組比較,合并營養(yǎng)不良的穩(wěn)定期COPD 患者呼吸困難更重,急性加重風(fēng)險更高,肺功能與運動耐力下降更明顯。血清TNF-α、IL-18 在低FFMI的穩(wěn)定期COPD 患者中高表達,可能參與COPD 營養(yǎng)不良的發(fā)生。COPD 患者血清TNF-α與營養(yǎng)不良指標關(guān)系密切,是COPD 營養(yǎng)不良的獨立預(yù)測因子。所以在臨床工作中因重視對COPD患者進行營養(yǎng)狀態(tài)評估,及早進行干預(yù)與營養(yǎng)支持治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突