張悅 郭雪君 孫晉淵 楊天蕓 王妍敏

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院呼吸內(nèi)科200092

COPD 是一種發(fā)病率、致殘率、致死率高的全身性疾病。WHO 報(bào)道,到2020年COPD 將成為全球死亡原因的第3 位[1],在我國(guó),40 歲以上人群COPD 患病率為13.6%[2]。已經(jīng)證實(shí)COPD 急性加重是未來(lái)發(fā)病率和病死率增加的主要臨床危險(xiǎn)因素[3],因而如何盡早識(shí)別COPD 急性加重患者,并給予強(qiáng)化治療是臨床研究的重要課題。COPD 的炎癥反應(yīng)不僅僅局限于呼吸道,還與全身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。從理論上講,炎性生物標(biāo)志物可以用于補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù),確定患者在急性加重發(fā)生前、發(fā)生期間及發(fā)生后的健康狀況[4-6],從而有助于臨床醫(yī)師為每例患者提供個(gè)性化治療方案。在過(guò)去的十余年中,有多項(xiàng)研究專注于與COPD 急性加重相關(guān)的生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和評(píng)估[7-9],但很少被臨床醫(yī)師采納,很大程度上是因?yàn)樗鼈儾话ㄖ匾呐R床變量。本研究目的是開(kāi)發(fā)一個(gè)臨床預(yù)測(cè)規(guī)則,通過(guò)分析穩(wěn)定期及急性加重期COPD 患者臨床變量及血清炎癥水平的差異,探討其在COPD 病情分期中的臨床意義,尋找敏感度、特異度表現(xiàn)更為出色的炎癥標(biāo)志物,為臨床上COPD 急性加重的診斷與治療提供思路。

1 對(duì)象與方法

1·1 研究對(duì)象 納入2017年7月至2019年6月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院呼吸科門(mén)診及急診就診的COPD 患者,研究期間多次就診的患者取第1次就診的數(shù)據(jù)。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院人類研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(XHEC-C-2017-085),每位招募者都簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1·2 COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn) 有危險(xiǎn)因素的暴露史 (吸煙等),有慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀,且吸入支氣管舒張劑后,肺功能測(cè)定第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity,FVC)＜70%。COPD 急性加重診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]:患者呼吸道癥狀加重,其癥狀變化程度超出日常變異范圍,導(dǎo)致需要改變藥物治療方案。穩(wěn)定期COPD 的定義是患者沒(méi)有出現(xiàn)COPD 急性加重至少4周。

1·3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并有COPD 以外的其他呼吸道疾病,如活動(dòng)性肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺栓塞、肺癌、間質(zhì)性肺疾病、氣胸等;(2)嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能異常、妊娠期婦女等;(3)認(rèn)知功能障礙或精神異常,無(wú)法完成改良英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表 (modified Medical Research Council Scale,m MRC)呼吸問(wèn)卷; (4)不能配合完成肺功能檢查者。

1·4 研究方法 (1)采集臨床數(shù)據(jù)?；颊叩介T(mén)診或急診就診時(shí)采集臨床數(shù)據(jù)。使用m MRC 呼吸問(wèn)卷對(duì)患者進(jìn)行呼吸困難分級(jí)。肺功能測(cè)量是根據(jù)ATS/ERS的指導(dǎo)方針[11]進(jìn)行的。穩(wěn)定期患者就診當(dāng)天行肺功能檢測(cè)。急性加重需要住院的患者其肺功能在病情穩(wěn)定4周后非急性加重時(shí)測(cè)定。采用德國(guó)耶格肺功能儀進(jìn)行檢查,均由二位有經(jīng)驗(yàn)的肺功能醫(yī)師完成。(2)血清標(biāo)本的采集和測(cè)定。在患者首次到門(mén)診或急診就診時(shí)采集血標(biāo)本,住院患者在入院6 h內(nèi)采集標(biāo)本。每例患者的樣本均以相同的方法測(cè)量,以減少檢測(cè)間的變異性。

1·5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SAS 9.4軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的連續(xù)型變量使用t 檢驗(yàn),非正態(tài)分布的連續(xù)型變量使用非參數(shù)分析。分類變量使用χ2檢驗(yàn)。多因素分析使用Logistic回歸,并用受 試 者 工 作 特 征 (receiver operating characteristic,ROC)曲線分析。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2·1 一般情況 從2017年7月至2019年6月共收集COPD 患者323 例,其中穩(wěn)定期129 例,急性加重期194 例。入組患者的年齡 (71.0±9.4)歲,多數(shù)患者現(xiàn)在仍吸煙或曾經(jīng)吸煙 (287/323),GOLD Ⅰ 期 28 例 (8.7%)、 Ⅱ 期 105 例(32.5%)、Ⅲ期90 例 (27.9%)和Ⅳ期100 例(30.9%)。穩(wěn)定期患者與急性加重組患者,在性別、體質(zhì)量指數(shù)、目前是否吸煙、煙齡長(zhǎng)短方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

與穩(wěn)定期相比,急性加重期患者年齡更大,存在慢性支氣管炎病史的比例更高(慢性支氣管炎是指慢性咳嗽咳痰連續(xù)2年,每年至少持續(xù)3個(gè)月),患者平時(shí)呼吸困難程度更加嚴(yán)重 (急性加重組m MRC≥2 分占65%,而穩(wěn)定期患者m MRC≥2分者僅占17.8%),而且急性加重期患者既往一年發(fā)生急性加重的次數(shù)更加頻繁 (定義為每年有≥2次的急性加重),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＜0.001)。按照GOLD 分期,急性加重患者大多處于GOLD Ⅳ期,約占46.9%,而穩(wěn)定期患者僅7%患者為GOLD Ⅳ期。急性加重組有長(zhǎng)期家庭氧療或使用家用呼吸機(jī)的患者較穩(wěn)定組多 (P ＜0.001)。就診當(dāng)時(shí)急性加重組心率≥100 次/min及雙下肢浮腫的患者也較穩(wěn)定組多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.001)(表1)。

2·2 肺功能檢測(cè) 結(jié)果提示急性加重組患者在緩解期存在氣道阻塞更加嚴(yán)重,其FEV1%pred 及FEV1/FVC均低于穩(wěn)定期患者(P ＜0.001)。

2·3 合并癥的比較 合并癥以高血壓和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病最多見(jiàn),其次是糖尿病。急性加重組患者合并癥較穩(wěn)定期COPD 組多 (P ＜0.001),尤其合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及糖尿病的患者較穩(wěn)定組明顯升高(表1)。

2·4 外周血檢查結(jié)果 2組患者血?dú)夥治鎏崾狙猵 H 值無(wú)顯著差異,但急性加重組PaCO2較穩(wěn)定期組顯著升高,而PaO2較穩(wěn)定期組顯著降低(P ＜0.001),提示急性加重組患者呼吸衰竭的發(fā)生較穩(wěn)定期組更加明顯。與穩(wěn)定組相比,急性加重組外周血白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、ESR、B型腦鈉肽 (B-type natriuretic peptide,BNP),肌鈣蛋白-I (troponin-I,TNT-I)、血清尿素氮(serum urea nitrogen,BUN)均明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P 值均＜0.001),但急性加重組和穩(wěn)定期COPD 組嗜酸粒細(xì)胞 (eosinophils,EOS)及血肌酐差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P 值均＞0.05),見(jiàn)表2。

表1 COPD 穩(wěn)定期患者及COPD 急性加重期患者臨床資料比較

研究中確定的生物標(biāo)志物在急性加重者中均較穩(wěn)定組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＜0.001)(表2)。而且這些生物標(biāo)志物中除了白細(xì)胞和BUN,其余在ROC曲線下的接收區(qū)域均＞0.70。

2·5 COPD 急性加重預(yù)測(cè)因子研究 將所有P ＜0.05的變量作為連續(xù)變量輸入Cox回歸模型 (表3),有3個(gè)臨床參數(shù)和5個(gè)生物學(xué)參數(shù)決定了患者是否出現(xiàn)急性加重的最終模型:年齡,就診時(shí)的心率,是否有家庭氧療或使用家用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī),生物標(biāo)志物CRP、IL-6、IL-2R、血白蛋白、BUN,這些因素與急性加重的發(fā)生顯著相關(guān)。其中最佳生物標(biāo)志物是IL-6。

根據(jù)參數(shù)估計(jì)為模型中選定的每個(gè)類別分配了一個(gè)分?jǐn)?shù)。將這些個(gè)體分?jǐn)?shù)相加,最終取得了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,稱為COPD 急性加重風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,共12分(表3)。經(jīng)ROC統(tǒng)計(jì)分析得到各截?cái)帱c(diǎn)分值的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值 (表4)。Cut-off值為5分時(shí)是最適截?cái)帱c(diǎn),其敏感度為86.6%,特異度為89.9%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為92.8%,陰性預(yù)測(cè)值為81.7%,ROC 曲線下面積為0.962 (圖1)。

3 討論

對(duì)COPD 急性加重高危人群的早期識(shí)別、有效干預(yù)是控制COPD 急性加重的發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。ECLIPSE研究[12]發(fā)現(xiàn)頻繁出現(xiàn)急性加重的COPD 患者,在未來(lái)3 年中再次發(fā)生急性加重的風(fēng)險(xiǎn)極高,而反復(fù)的急性加重則導(dǎo)致患者肺功能急劇惡化,生活質(zhì)量迅速下降,并由于急性加重所致的各種并發(fā)癥導(dǎo)致患者病死率也明顯增加。目前臨床評(píng)估COPD 急性加重尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn),只是依據(jù)患者的主訴由臨床醫(yī)師判斷,即使是重度COPD 患者,也有29%的患者沒(méi)有向醫(yī)師報(bào)告治療[13],因而及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療COPD急性加重,對(duì)于減少該病負(fù)擔(dān),確?；颊呷〉米罴训念A(yù)后至關(guān)重要。然而到目前為止,還沒(méi)有切實(shí)有效的臨床預(yù)測(cè)規(guī)則或評(píng)分可用于分級(jí)管理到達(dá)門(mén)診或急診就診的COPD患者[6,9]。本研究應(yīng)用一種不同的方法,在臨床變量中加入生物標(biāo)志物水平,增加了臨床預(yù)測(cè)相關(guān)預(yù)后信息的能力。這種方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是,在患者出現(xiàn)輕微癥狀來(lái)醫(yī)院就診時(shí),臨床醫(yī)師可早期發(fā)現(xiàn)COPD 急性加重患者,從而提醒患者疾病的嚴(yán)重性,并給予該部分人群強(qiáng)化治療和隨訪。

表2 COPD 穩(wěn)定期和急性加重期患者生物標(biāo)志物測(cè)定

表3 COPD 急性加重的預(yù)測(cè)因子

表4 模型在驗(yàn)證樣本中的診斷準(zhǔn)確性

圖1 AECOPD 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的ROC 曲線圖 (AUC=0.962,95%CI:0.94～0.984)

本研究發(fā)現(xiàn)患者是否有慢性支氣管炎病史與病情加重沒(méi)有關(guān)聯(lián),盡管此前有報(bào)告說(shuō),咳嗽和咳痰的產(chǎn)生與COPD 的加重有關(guān)[14-15]。2012 年Wang等[16]開(kāi)展中國(guó)肺健康研究,以評(píng)估COPD 在中國(guó)的患病率和危險(xiǎn)因素。研究歷時(shí)3年,入組57 779例,發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群吸煙者患COPD 的風(fēng)險(xiǎn)高于從不吸煙者,尤其是吸煙超過(guò)20包·年的人群。國(guó)外研究也報(bào)道,COPD 患者吸煙率為80% ～90%[17]。但本研究發(fā)現(xiàn)吸煙指數(shù)不能預(yù)測(cè)COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。

Matkovic等[18]研究發(fā)現(xiàn)高碳酸血癥和低氧血癥是COPD 急性加重的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。本研究發(fā)現(xiàn),與穩(wěn)定期COPD 組相比,COPD 急性加重組患者在到達(dá)門(mén)診或急診時(shí)PaO2明顯降低,PaCO2明顯升高,但在單變量模型中調(diào)整顯著性因子后發(fā)現(xiàn)PaO2及PaCO2水平并不能預(yù)測(cè)患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)。

一些被公認(rèn)的預(yù)測(cè)急性加重或病死率的因素是高齡、低FEV1、低蛋白血癥、存在合并癥、先前有頻繁急性發(fā)作病史、長(zhǎng)期家庭氧療和嚴(yán)重的呼吸困難。本研究結(jié)果與之相似,這可能是因?yàn)槭褂眉彝パ醑熁蚣矣煤粑鼨C(jī)的患者和m MRC 評(píng)分高的患者,通常其疾病的嚴(yán)重程度高。低蛋白血癥反映了COPD 患者全身營(yíng)養(yǎng)狀況差。雖然COPD 急性加重組患者m MRC 評(píng)分較穩(wěn)定組升高,FVE1及FEV1/FVC值較穩(wěn)定組顯著降低,但在單變量模型中調(diào)整顯著性因子后,它們不能預(yù)測(cè)患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)。

在合并癥方面,我們發(fā)現(xiàn)COPD 急性加重患者中以合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的最多見(jiàn),就診時(shí)患者血BNP 及TNT-I水平較穩(wěn)定期患者明顯升高。Patel等[19]也發(fā)現(xiàn)COPD 頻繁急性加重的患者,其動(dòng)脈硬化程度較不頻繁急性加重的患者嚴(yán)重,前者在急性加重期間血BUN、TNT-I升高異常顯著,且在急性加重發(fā)生后的5周內(nèi)持續(xù)升高。因而中度COPD 加重患者如同時(shí)存在缺血性心臟病,這個(gè)人口亞群應(yīng)該成為未來(lái)COPD 研究和干預(yù)的目標(biāo)。

COPD 患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)形成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),導(dǎo)致患者小氣道損傷與肺泡組織的破壞。本研究發(fā)現(xiàn)COPD 急性加重時(shí)患者外周血IL-6、IL-2R、CRP水平明顯升高,且與COPD 急性加重密切相關(guān)。其他與炎癥相關(guān)的血IL-8、IL-10 及TNF-α水平、血PCT、ESR 在COPD 急性加重時(shí)也升高,但在單變量模型中調(diào)整顯著性因子后,它們并不能預(yù)測(cè)患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)。

綜上,本研究發(fā)現(xiàn)血IL-6、IL-2R 水平增高,有家庭氧療和家用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)使用史,是COPD急性加重的最高預(yù)測(cè)因子。其次是年齡＞70 歲、就診時(shí)心率≥100 次/min及血CRP、BUN 升高及血白蛋白降低。COPD 急性加重風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高于5分的患者,其發(fā)生急性加重的可能性極大,建議給予住院觀察和積極治療。

本研究存在一定局限性,我們發(fā)現(xiàn)COPD 急性加重患者中合并有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的最多見(jiàn),遺憾的是我們當(dāng)時(shí)沒(méi)有記錄心電圖和超聲心動(dòng)圖的檢測(cè)結(jié)果,從而不能更好地評(píng)估患者心功能。我們研究的另一個(gè)局限性是缺乏關(guān)于腎小球?yàn)V過(guò)率的數(shù)據(jù),這可能提供輕度腎臟損害的信息。

本研究制訂了一個(gè)臨床預(yù)測(cè)量表,在臨床變量的基礎(chǔ)上增加血生物標(biāo)志物水平,能顯著改善預(yù)測(cè)COPD 急性加重的能力。從臨床實(shí)用的角度來(lái)看,本研究的COPD 急性加重風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有助于臨床醫(yī)師從來(lái)就診的患者中識(shí)別那些需要住院的COPD急性加重的患者,并給予這部分患者強(qiáng)化治療和更密切的隨訪。未來(lái)的研究需要驗(yàn)證這一預(yù)測(cè)規(guī)則,并進(jìn)一步證明其在臨床實(shí)踐中的價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突