賴克方 詹晨

呼吸疾病國家重點實驗室 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 廣州呼吸健康研究院 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院510520

慢性咳嗽是臨床上的一種常見病癥,在呼吸?？崎T診中,慢性咳嗽患者約占30%。慢性咳嗽病因復(fù)雜,臨床誤診誤治率相對較高,很多患者曾反復(fù)進行各種檢查、長期使用抗生素和鎮(zhèn)咳藥物,但收效甚微甚至產(chǎn)生不良反應(yīng),這對患者的工作、學(xué)習和生活質(zhì)量造成嚴重影響,同時也帶來了巨大的經(jīng)濟負擔,現(xiàn)已成為一個亟待解決的公共衛(wèi)生問題。近年來,國內(nèi)外有關(guān)咳嗽的發(fā)病機制、病因分布、診斷與治療研究取得了許多新的進展。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組分別于2009年、2015年相繼頒布了兩版 《咳嗽的診斷與治療指南》[1-2],不僅對臨床實踐起到了良好的指導(dǎo)作用,更顯著提高了國內(nèi)對咳嗽的診治水平。為了幫助基層醫(yī)師更合理地診治咳嗽,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會及全科醫(yī)學(xué)分會專家,于2019年制訂了 《咳嗽基層診療指南(2018 年)》[3],為基層醫(yī)師在基層醫(yī)療機構(gòu)尚不具備準確病因診斷的條件下,如何通過采用臨床線索導(dǎo)向性治療策略或可疑病因?qū)蛐圆呗赃M行對咳嗽的經(jīng)驗性診治起到了指導(dǎo)作用。在歐洲,德國肺病和呼吸醫(yī)學(xué)學(xué)會,分別于2004年、2010年頒布了兩版關(guān)于急性、慢性咳嗽的診斷和治療指南[4-5]。德國全科醫(yī)學(xué)和家庭醫(yī)學(xué)會又于2014年和2019年,先后頒布了兩版針對全科醫(yī)師的咳嗽指南[6]。2019年2月,德國肺病和呼吸醫(yī)學(xué)學(xué)會為肺科醫(yī)師專門頒布了最新版的《德國呼吸學(xué)會成人急性、亞急性和慢性咳嗽診斷和治療指南》(德國咳嗽指南)[7]。該指南重點關(guān)注由全科醫(yī)師轉(zhuǎn)診的咳嗽患者的鑒別診斷與治療,但并不涉及與咳嗽相關(guān)的所有疾病。本文將介紹2019年德國咳嗽指南的重點內(nèi)容并給予點評,以期為國內(nèi)成人咳嗽的診療工作提供參考。

一、咳嗽的流行病學(xué)

咳嗽是臨床上最常見的癥狀,慢性咳嗽更是嚴重影響患者的身心健康。一項全球的成人慢性咳嗽流行病學(xué)調(diào)查顯示,慢性咳嗽總體患病率約為9.6%,歐洲、美洲、亞洲和非洲分別為12.7%、11.0%、4.4%和2.3%,其中以歐洲、美洲更為常見。基因、生活方式、外界環(huán)境可能是造成咳嗽發(fā)病率差異的原因,年齡和性別也是影響咳嗽發(fā)病率的原因。慢性咳嗽對患者的工作、學(xué)習和生活質(zhì)量造成嚴重影響,同時也帶來了巨大的經(jīng)濟負擔,是一個亟待解決的公共衛(wèi)生問題。

慢性咳嗽患者病因復(fù)雜,臨床誤診誤治率相對較高,很多患者曾反復(fù)進行各種檢查、長期使用抗生素和鎮(zhèn)咳藥物,但收效甚微甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。

點評:此部分慢性咳嗽流行病學(xué)描述和中國咳嗽指南類似。但關(guān)于亞洲咳嗽患病率只有4.4%,這個數(shù)據(jù)可能不全面,作為亞洲的主要國家,中國、日本和韓國等目前尚缺乏全國性流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。一項中國廣州地區(qū)大學(xué)生咳嗽的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,咳嗽總患病率為10.9%,其中急性咳嗽患病率是7.6%,慢性咳嗽患病率是3.3%[8]。另兩項關(guān)于中國遼寧省六市成人和兒童的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,成人慢性咳嗽總患病率為2.3%[9],兒童慢性咳嗽總患病率為21%～28%,兒童較高的慢性咳嗽患病率與室外空氣污染密切相關(guān)[10]。

二、咳嗽的生理

咳嗽在生理條件下是機體的一種防御性反射,刺激信號主要由迷走神經(jīng)介導(dǎo),迷走神經(jīng)主要起源于結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和頸靜脈神經(jīng)節(jié),兩個部位的神經(jīng)起源、解剖、對化學(xué)機械刺激敏感性不同,其神經(jīng)纖維末梢的咳嗽感受器廣泛分布于氣道、鼻部、咽喉,根據(jù)對理化刺激的不同可以分為機械性感受器、化學(xué)性感受器。機械性感受器可以分為快適應(yīng)感受器和慢適應(yīng)感受器?；瘜W(xué)性感受器主要感受炎癥介質(zhì)、辣椒素、檸檬酸、過敏原等化學(xué)刺激,通過C 纖維傳導(dǎo)刺激信號。迷走神經(jīng)大部分為C 纖維,在氣道炎癥中起到更重要的作用。Aδ纖維和C纖維將刺激信號傳導(dǎo)至腦干延髓孤束核,在中樞模式發(fā)生器對感覺信號處理、整合后,通過運動神經(jīng)元傳遞至效應(yīng)器 (膈肌、咽喉、胸部和腹肌群等),形成咳嗽或咳嗽樣行為。

瞬時受體電位 (transient receptor potential,TRP)家族離子通道、N-甲基-D 天冬氨酸受體、γ-氨基丁酸受體在神經(jīng)元上表達,通過阻斷瞬時受體電位香草素1 (transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)、瞬時受體電位錨蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1,TRPA1)、N-甲基-D 天冬氨酸受體或者激動瞬時受體電位M8、γ-氨基丁酸受體均可以降低神經(jīng)的興奮性,提示以這些受體為靶點在治療慢性咳嗽的可能性。

炎癥介質(zhì)可以通過直接或間接的方式作用咳嗽受體。如緩激肽可以直接作用于TRPV1受體,前列腺素E2可以通過激活氣道神經(jīng)前列腺素E2甘油酯蛋白耦連受體進一步促進TRPV1受體磷酸化使其激活。部分慢性咳嗽患者會存在咳嗽敏感性增高現(xiàn)象?？人悦舾行栽龈呖梢苑譃橥庵苊舾行栽龈咭约爸袠忻舾行栽龈?。臨床中阿片類藥物,加巴噴丁,普瑞巴林的使用以及處于Ⅲ期臨床試驗P2X3受體拮抗劑能有效治療慢性咳嗽均提示咳嗽高敏的存在(圖1)。

圖1 咳嗽反射的高反應(yīng)性[7]。咳嗽反射分為外周咳嗽受體 (TRPV1、TRPA1、TRPV4和P2X3 等)和中樞咳嗽受體 (阿片受體、GABA 受體、NMDA 受體),炎癥介質(zhì)可以激活咳嗽受體誘發(fā)咳嗽的發(fā)生進而介導(dǎo)外周敏感性增高或中樞敏感性增高

點評:此部分內(nèi)容和我國的認知基本相同?？人苑瓷淇捎啥喾N因素引起,咳嗽反射感受器不僅分布于咽喉、氣管、支氣管,還分布于鼻腔、副鼻竇、外耳道、心包、胸膜、食道等多個部位。與咳嗽有關(guān)的氣道傳入神經(jīng)包括有髓鞘的Aδ纖維和無髓鞘的C纖維。德國指南更詳細的描述了咳嗽的生理機制,對理解慢性咳嗽的發(fā)病機制有一定的幫助。

三、咳嗽的分類

咳嗽是各種疾病的常見癥狀,根據(jù)咳嗽病程可以分為急性咳嗽 (通常持續(xù)時間長達2周)、亞急性咳嗽(2～8周)和慢性咳嗽(持續(xù)8周以上)。

點評:中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會 (Chinese Thoracic Society,CTS)、美國胸科醫(yī)師學(xué)會(The American College of Chest Physicians,ACCP)、ERS制訂的咳嗽指南對于咳嗽的分類完全一致,咳嗽時間＜3周稱為急性咳嗽,3～8周稱為亞急性咳嗽。而德國咳嗽指南將咳嗽＜2周稱為急性咳嗽,咳嗽持續(xù)2～8周稱為亞急性咳嗽。然而,該分類依據(jù)尚不充分。在急性咳嗽病因方面,除了普通感冒外,將過敏性鼻結(jié)膜炎列為急性咳嗽的常見病因,但沒有包括急性支氣管炎,這點值得商榷。在亞急性咳嗽中,將病毒性鼻炎、鼻竇炎列為常見病因,和急性咳嗽的病因有交叉。而在慢性咳嗽病因中,除了將支氣管哮喘 (哮喘)、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸性細胞氣管炎和胃食管反流列入外,亦將COPD、肺部腫瘤以及一些罕見病因列入。另外,上氣道咳嗽綜合征也被修改為上呼吸道疾病(表1)。

四、急性咳嗽

1.普通感冒以及急性支氣管炎是急性咳嗽最常見的癥狀,主要以對癥治療為主(解熱鎮(zhèn)痛、減充血劑、抗組胺、鎮(zhèn)咳、祛痰),一般不推薦使用抗生素治療。

2.急性咳嗽有時候是重癥疾病的征象,如急性肺源性心臟病、肺栓塞、充血性心力衰竭、氣胸、誤吸、哮喘急性發(fā)作等,在接診時需要結(jié)合病史、體格檢查、輔助檢查對疾病進行鑒別。當出現(xiàn)體溫＞38.5 ℃、呼吸困難、咳血等提示嚴重疾病的征象時,應(yīng)立即開始進一步的診斷治療。

點評:急性咳嗽部分的內(nèi)容和中國咳嗽指南非常類似,但中國咳嗽指南提出,患者出現(xiàn)黃膿痰的情況下,專家意見推薦抗菌藥物治療。

五、亞急性咳嗽

1.病毒感染后的鼻竇炎、百日咳桿菌感染、肺炎支原體感染、支氣管炎相關(guān)的高反應(yīng)性都是亞急性咳嗽的病因。

2.如果沒有合并警報信號 (如體溫＞38.5℃、呼吸短促、咯血、紫紺、疑似肺炎、急性心力衰竭等),可以接受長達8周的觀察期,可以暫時不行進一步診斷。

3.在百日咳桿菌感染引起的亞急性咳嗽中,在感染的急性滲出期 (最多10 d),抗生素治療有效。

4.如果存在與感染相關(guān)的氣道高反應(yīng)性 [通常伴隨呼出氣一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide,FeNO)值升高],則吸入糖皮質(zhì)激素有效。

點評:對于亞急性咳嗽的病因分布,感染后咳嗽作為主要病因卻并未提及,但提出了定義和診斷尚不明確的感染后的氣道高反應(yīng)性。該指南提出,與感染相關(guān)的氣道高反應(yīng)性患者的FeNO 水平增高,對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好,因此可以推測與感染相關(guān)的氣道高反應(yīng)性與感染后咳嗽是不同概念。中國咳嗽指南關(guān)于亞急性咳嗽的病因部分則更為明確,除感染后咳嗽外,還包括咳嗽變異性哮喘和嗜酸粒細胞性支氣管炎的亞急性階段。

表1 咳嗽的臨床分類及病因[7]

六、慢性咳嗽

1.吸煙相關(guān)的慢性支氣管炎是一種排他性的診斷,需要排除其他慢性咳嗽的病因。對于沒有吸煙的人群,需要明確目前是否存在職業(yè)暴露史。

2.呼吸科常見檢查X 線胸片、肺功能有助于診斷以慢性咳嗽為癥狀的疾病,包括COPD、哮喘、肺部腫瘤、肺結(jié)核等。

3.在進一步診斷前,需要排除血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)誘導(dǎo)的咳嗽。

4.如果X 線胸片、肺功能無明顯異常,需要考慮上氣道、胃食管反流性疾病、咳嗽變異性哮喘等病因。

5.支氣管擴張、藥物相關(guān)咳嗽、肺源性心臟病、百日咳、肺結(jié)核、早期肺實質(zhì)病變是相對少見的慢性咳嗽病因,在排除了常見的慢性咳嗽病因后需要考慮。

6.薄層CT 掃描和支氣管鏡有助于少見病因的診斷。

7.慢性難治性咳嗽 (反流性咳嗽、哮喘、鼻竇炎)定義為對常規(guī)病因治療無效。其中以中年女性常見,考慮與中年女性患者咳嗽敏感性更高相關(guān)。

8.慢性特發(fā)性咳嗽定義為無法明確病因的慢性咳嗽患者。

點評:德國咳嗽指南沒有嚴格區(qū)分胸部影像學(xué)正常與異常的慢性咳嗽患者。以咳嗽為主要或唯一癥狀者即為指南關(guān)注對象。ACCP、ERS咳嗽指南亦有此傾向。其原因可能是經(jīng)過多年的臨床研究和指南推廣,一些胸部影像學(xué)正常的傳統(tǒng)不明原因慢性咳嗽患者的常見病因分布與診斷治療已被廣大臨床醫(yī)師所認識。而一些不明原因咳嗽,難治性咳嗽,包括影像學(xué)有異常的咳嗽患者如間質(zhì)性肺病、COPD、典型哮喘的咳嗽等問題,已成為困擾臨床醫(yī)師的主要問題,亦是目前臨床研究關(guān)注的重點。

七、慢性特發(fā)性咳嗽及慢性難治性咳嗽

所有的慢性咳嗽患者中,盡管使用了所有的診斷方法,仍然有一定比例的咳嗽原因尚不能明確,臨床診斷上分為慢性難治性咳嗽 (chronic refractory cough,CRC)和慢性特發(fā)性咳嗽(chronic idiopathic cough,CIC)。大多數(shù)CRC 和CIC患者是絕經(jīng)不久的女性,女性和男性的比例為2∶1。CRC 定義為針對病因治療 (上氣道咳嗽綜合征、哮喘、胃食管反流性咳嗽)后,咳嗽依然持續(xù)存在。CIC為經(jīng)過各種診斷方法后無法明確病因的一類咳嗽。相比非CIC 患者,CIC 患者的癥狀持續(xù)時間明顯更長,往往以呼吸道感染作為首發(fā)癥狀,FeNO 值較低,辣椒素咳嗽敏感性更高,組織學(xué)上,有氣道基底膜增厚,但是黏液、炎癥水平未見差異。CRC 和CIC 咳嗽敏感性增高,提示存在神經(jīng)性病變,在治療上,神經(jīng)調(diào)節(jié)劑嗎啡、加巴噴丁、阿米替林可以起到一定的鎮(zhèn)咳作用,言語療法對部分患者有效。此外,目前正在Ⅲ期臨床試驗的P2X3受體拮抗劑也有望成為治療CRC 和CIC 的前景藥物。

點評:德國咳嗽指南將慢性難治性咳嗽和慢性特發(fā)性咳嗽進行了區(qū)分。指南將依據(jù)實驗室檢查初步明確病因,但針對病因治療無效的慢性咳嗽患者稱之為慢性難治性咳嗽,而將病因診斷檢查無異常的慢性咳嗽患者稱之為慢性特發(fā)性咳嗽。但該分類方法的依據(jù)尚不明確。臨床上一些慢性咳嗽患者,雖然病因?qū)W檢查有異常,如誘導(dǎo)痰嗜酸細胞輕度增高,但嗜酸粒細胞性支氣管炎并非真正病因。也有患者表現(xiàn)出胃食管反流癥狀,但反流可能并非是咳嗽的真正病因,只是一種伴隨癥狀。

八、咳嗽診斷

以下3個流程圖分別應(yīng)用于急性 (圖2)、亞急性(圖3)和慢性咳嗽(圖4)的診斷。

通常診斷咳嗽的檢查方法都可在門診進行,住院檢查是否有必要取決于患者的病情,尤其是圖2和圖3提到的警報信號出現(xiàn)時,應(yīng)立即在醫(yī)院進行救治。

點評:在中國,咳嗽作為內(nèi)科門診最常見的主訴之一,一直為臨床醫(yī)師所關(guān)注。臨床上通常將以咳嗽為唯一或主要癥狀、病程≥8周、X 線胸片無明顯異常者稱為慢性咳嗽。德國指南診斷的排他性方法值得參考。與中國慢性咳嗽診斷流程類似,德國指南先排除ACEI類、胸片異常類咳嗽,對常見病因咳嗽變異型哮喘、嗜酸粒細胞性支氣管炎、胃食管反流性咳嗽、上氣道咳嗽綜合征/鼻后滴流綜合征先進行診斷,在排除常見病因后再進行少見病因的篩查。不同的是,除了ACEI類咳嗽,德國咳嗽指南將心臟病(心率不齊)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病 (帕金森病)相關(guān)咳嗽亦納入初步診斷的范圍,將胃食管反流性咳嗽納入與咳嗽變異型哮喘、嗜酸粒細胞性支氣管炎、上氣道咳嗽綜合征/鼻后滴流綜合征同級診斷,而最終無法明確病因的咳嗽則診斷為慢性特發(fā)性咳嗽。

九、治療原則

1.在開始治療慢性咳嗽之前,應(yīng)首先明確病因,以便能夠?qū)ζ溥M行病因治療。而對于無法明確診斷的慢性咳嗽患者單純使用對癥治療容易造成對一些嚴重疾病的漏診(如肺纖維化、肺部腫瘤)。

2.有條件時應(yīng)優(yōu)先考慮病因治療,癥狀治療主要基于化痰療法和鎮(zhèn)咳治療2種方式,祛痰劑可以改善慢性咳嗽患者主觀性咳嗽,建議按照指南推薦治療。

3.呼吸物理療法適用于慢性濕咳和慢性干咳患者?；颊呖梢栽诤粑懑煄煹闹笇?dǎo)下學(xué)習使用呼吸理療設(shè)備,掌握方法后可以自我進行治療。

圖2 急性咳嗽診斷流程[7]

圖3 亞急性咳嗽診斷流程[7]

圖4 慢性咳嗽診斷流程[7]

4.阿片類藥物具較強的鎮(zhèn)咳作用,但是對于改善感冒咳嗽并沒有優(yōu)勢。

5.急性感冒后咳嗽多為病毒感染,是一種自限性疾病。

6.一般不推薦使用抗生素作為常規(guī)治療。

點評:德國咳嗽指南治療原則和我國指南的治療原則基本一致。中國指南提出急性咳嗽治療原則以對癥治療為主。劇烈干咳者可適當應(yīng)用鎮(zhèn)咳劑,咳嗽有痰而不易咳出,可用祛痰藥。若有細菌感染,如咳膿性痰或外周血白細胞增高者可選擇抗菌藥物。慢性咳嗽針對常見病因進行治療,或根據(jù)病史推測可能的病因并進行相應(yīng)的治療。多數(shù)病因與感染無關(guān),經(jīng)驗治療時應(yīng)避免濫用抗生素。經(jīng)驗治療有一定的盲目性,應(yīng)注意排除支氣管惡性腫瘤,結(jié)核和其他肺部疾病。

專家點評

本份由德國肺病和呼吸醫(yī)學(xué)學(xué)會于2019年2月制訂頒布的指南共分為9個獨立章節(jié),滿足了肺科醫(yī)師更新醫(yī)學(xué)信息的需求,也為中國今后更新咳嗽指南提供了參考。慢性咳嗽流行病學(xué)描述和中國咳嗽指南類似,但缺乏亞洲主要國家的全國性流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。該指南與我國指南對于咳嗽的生理和病理機制的認知基本一致,雖對理解慢性咳嗽的發(fā)病機制有一定的參考價值,但作為供臨床醫(yī)師參閱的診斷治療指南,其內(nèi)容尚過于基礎(chǔ)。德國咳嗽指南與中國、ACCP、ERS指南在急性和亞急性咳嗽的病程界定上存在出入,且不同時程咳嗽病因亦與我國有所不同。德國咳嗽指南未嚴格區(qū)分胸部影像學(xué)正常與異常的慢性咳嗽患者,ACCP、ERS指南亦有此傾向。其原因可能是經(jīng)過多年的臨床研究和指南推廣,常見病因的診斷治療已被廣大臨床醫(yī)師所認識。而一些不明原因咳嗽、難治性咳嗽、包括影像學(xué)有異常的間質(zhì)性肺病、COPD 等逐漸成為臨床研究關(guān)注的重點。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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