王蛟，張寧寧，楊清

子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤?。╥ntravenous leiomyomatosis，IVL）又稱子宮血管內(nèi)平滑肌瘤病，臨床上少見，雖為良性腫瘤，但具有可沿靜脈蔓延生長(zhǎng)的特點(diǎn)，早期并無特異性臨床表現(xiàn)，當(dāng)腫瘤累及下腔靜脈、心臟甚至肺部，可出現(xiàn)下肢水腫、呼吸困難、暈厥、肺栓塞甚至猝死。因此早期診斷及早期治療至關(guān)重要，本文回顧性分析48例IVL患者的臨床資料，旨在探討IVL的臨床特征及診治方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象2011年12月—2020年3月就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院（我院）并經(jīng)術(shù)后病理確診的IVL患者共48例。

1.2 研究方法回顧性分析上述患者的臨床資料，包括年齡、婚育史、是否合并子宮肌瘤、既往子宮肌瘤核除術(shù)史、臨床表現(xiàn)、術(shù)前輔助檢查結(jié)果、病灶生長(zhǎng)部位、大小、質(zhì)地、手術(shù)方式等，并進(jìn)行電話隨訪，如有復(fù)發(fā)，記錄復(fù)發(fā)時(shí)間及復(fù)發(fā)后的治療方案。

2 結(jié)果

2.1 48例患者的臨床資料年齡34～71歲，平均年齡（46.31±7.12）歲；46例患者有生育史，占 95.8%；30例患者同時(shí)合并子宮平滑肌瘤，占62.5%；既往有子宮肌瘤核除術(shù)病史者僅5例，占10.4%；臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量增多和（或）經(jīng)期延長(zhǎng)11例，陰道不規(guī)則出血6例，下腹痛6例，尿頻6例，自行捫及腹部包塊4例，排尿困難1例，痛經(jīng)1例，陰道流液1例，無癥狀在體檢中發(fā)現(xiàn)者12例。

2.2 輔助檢查所有患者術(shù)前均行盆腔超聲檢查，只有3例提示IVL；其中27例進(jìn)一步行全腹計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和（或）磁共振成像（MRI）檢查，僅 2例提示IVL，6例提示子宮肌瘤，7例提示子宮肌瘤變性可能性大不除外惡性，12例提示盆腔囊實(shí)性占位且與子宮分界不清、性質(zhì)待定；共2例行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）檢查，均提示氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝略濃聚，與子宮分界不清，附件來源腫瘤可能性大，不除外惡性；共24例患者行心臟彩色超聲檢查，均未見占位性病變。共35例患者術(shù)前進(jìn)行了腫瘤標(biāo)記物CA125檢測(cè)，僅7例高于正常，范圍42.88～166.8 U/mL，且其中3例合并卵巢巧克力囊腫和（或）子宮腺肌癥，余28例結(jié)果均正常。

2.3 治療方法所有患者均行手術(shù)治療，術(shù)式包括病灶切除術(shù)8例，全子宮切除術(shù)20例，因合并卵巢巧克力囊腫或良性畸胎瘤行全子宮+單側(cè)附件切除術(shù)5例，全子宮+雙附件切除術(shù)15例。其中行宮腔鏡手術(shù)1例，腹腔鏡手術(shù)6例，開腹手術(shù)37例，陰式手術(shù)4例。保留子宮的8例患者中2例術(shù)后輔助促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a）治療。不同年齡患者的術(shù)式見表1。

表1 不同年齡IVL患者的術(shù)式

2.4 術(shù)中所見及病理檢查術(shù)中見病灶≥5 cm者共40例，最大達(dá)30 cm，可呈分葉狀，似多個(gè)肌瘤融合而成；病灶多生長(zhǎng)于子宮體部、頸峽部及闊韌帶內(nèi)，另見1例生長(zhǎng)于髂內(nèi)靜脈旁；腫瘤質(zhì)地軟者共33例，切面多呈囊實(shí)混合性，肉眼見類似肌瘤囊性變或黏液變性，病灶多為黃白色或粉白色，少數(shù)暗紅色；病灶局限于子宮者共32例，其余均累及血管，見表2。所有患者均送術(shù)中冰凍病理檢查，共19例患者診斷IVL，余29例冰凍病理僅回報(bào)良性，其中3例提示細(xì)胞增生活躍，待石蠟（最終回報(bào)為IVL，細(xì)胞增生活躍或富細(xì)胞型）。分享1例IVL患者的大體及鏡下圖片，見圖1、2（見封三）。

圖1 IVL患者的全子宮大體圖像

圖2 IVL患者的病理圖像（HE染色×100）

表2 術(shù)中所見病灶特點(diǎn)

2.5 隨訪共44例患者取得隨訪資料，隨訪時(shí)間2～100個(gè)月，中位隨訪時(shí)間38個(gè)月，其中2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率4.5%。復(fù)發(fā)的2例患者確診時(shí)年齡分別為50歲及38歲，手術(shù)術(shù)式均為開腹全子宮切除術(shù)。50歲患者病灶位于右側(cè)髂內(nèi)靜脈旁，術(shù)后9個(gè)月復(fù)發(fā)，再次于我院行經(jīng)腹雙側(cè)卵巢切除術(shù)+血管平滑肌瘤切除術(shù)，二次手術(shù)至隨訪結(jié)束（9個(gè)月）未復(fù)發(fā)。38歲患者術(shù)后病理提示富細(xì)胞型IVL，于術(shù)后3年復(fù)發(fā)，且進(jìn)展至心臟，就診于北京協(xié)和醫(yī)院行胸腹聯(lián)合手術(shù)切除雙側(cè)卵巢及其余病灶，術(shù)后口服來曲唑等輔助治療，二次手術(shù)至隨訪結(jié)束（5年）未復(fù)發(fā)。行病灶切除術(shù)及全子宮+單側(cè)或雙側(cè)附件切除術(shù)的患者均未見復(fù)發(fā)。獲得隨訪資料的44例患者中，行開腹手術(shù)35例，腹腔鏡手術(shù)5例，陰式手術(shù)3例，宮腔鏡1例。

3 討論

3.1 IVL的發(fā)病機(jī)制尚無定論，目前關(guān)于其起源有兩種理論：一種理論認(rèn)為腫瘤直接起源于血管壁內(nèi)的平滑肌細(xì)胞，另一種理論認(rèn)為腫瘤來源于子宮平滑肌瘤，侵犯血管并沿血管內(nèi)生長(zhǎng)[1]。國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者更支持第2種理論，原因如下：IVL患者病理及影像學(xué)檢查腫瘤基底常與子宮壁相連；免疫組織化學(xué)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞雌激素、孕激素受體陽(yáng)性[1]。Dal Cin等[2]曾對(duì)IVL標(biāo)本進(jìn)行遺傳學(xué)研究，在IVL細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了特殊的染色體畸變——der(14)t(12;14)(q15;q24)，認(rèn)為12q15-qter的過量拷貝和（或）14q24-qter的缺失可能是導(dǎo)致血管內(nèi)侵入和增殖的關(guān)鍵遺傳學(xué)事件。Konishi等[3]研究發(fā)現(xiàn)，與惡性腫瘤進(jìn)展相關(guān)的透明質(zhì)酸在IVL中呈陽(yáng)性表達(dá)，而在普通子宮平滑肌瘤中呈陰性表達(dá)，并且進(jìn)展至心臟的IVL呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，僅累及盆腔靜脈的IVL呈弱陽(yáng)性表達(dá)，由此推測(cè)IVL中透明質(zhì)酸表達(dá)增加與其進(jìn)展及侵襲性有關(guān)。且多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IVL為雌激素依賴性腫瘤。本研究中62.5%（30/48）的患者同時(shí)合并子宮平滑肌瘤，但只有5例患者有子宮肌瘤核除術(shù)史。

3.2 IVL的臨床特點(diǎn)IVL多數(shù)在50歲左右被診斷，易發(fā)生于圍絕經(jīng)期[4]。本研究中60.4%的患者發(fā)生于40～49歲，18.8%的患者發(fā)生于50～59歲，平均年齡（46.31±7.12）歲，與上述結(jié)果相符。也有文獻(xiàn)報(bào)道其主要發(fā)生于40～60歲的絕經(jīng)后女性[5]，癥狀通常是非特異性的，包括腹痛、陰道出血、雙腳水腫、用力呼吸困難、胸痛、甚至心律失常等。當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)至盆腔外，尤其累及下腔靜脈、上腔靜脈、右心房時(shí)，可危及生命，累及心臟的IVL可引起肺栓塞和心衰[5]。本研究中12例患者無臨床癥狀，其余患者表現(xiàn)為月經(jīng)改變、陰道不規(guī)則出血等，未見特異性臨床表現(xiàn)。

3.3 IVL的診斷因IVL臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，術(shù)前診斷常較困難，易誤診為普通子宮肌瘤、子宮肉瘤、卵巢腫瘤等其他盆腔腫瘤，有研究報(bào)道，采用婦科超聲聯(lián)合下腔靜脈血管彩色超聲以及超聲心動(dòng)圖等檢查可提高IVL的術(shù)前診斷率[6]。本研究中所有患者術(shù)前均行盆腔超聲檢查，只有3例因于宮旁靜脈內(nèi)探及邊界清晰的低回聲團(tuán)診斷IVL，所有患者均未行下腔靜脈血管彩色超聲檢查，24例行心臟彩超檢查，均未見占位性病變。三維CT重建對(duì)IVL的術(shù)前診斷和手術(shù)方案的制定具有重要意義，基于其生動(dòng)的圖像，外科醫(yī)生可以更有效、安全地進(jìn)行手術(shù)[7]。另外，MRI、血管造影等檢查對(duì)IVL的診斷也有一定參考意義。本研究中27例患者進(jìn)一步行全腹CT和（或）盆腔MRI檢查，僅2例提示IVL。2例行PET-CT檢查的患者均提示病灶與子宮分界不清，附件來源腫瘤可能性大。35例術(shù)前化驗(yàn)CA125的患者中，僅7例結(jié)果高于正常?？梢姡g(shù)前影像學(xué)檢查對(duì)于IVL的診斷準(zhǔn)確率并不高，尤其局限于子宮的病變，但當(dāng)腫瘤呈囊實(shí)混合性與子宮分界不清或肌瘤可疑變性并且腫瘤標(biāo)記物CA125正?；蜉p度升高時(shí)，應(yīng)高度懷疑IVL。

因IVL術(shù)前診斷困難，臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉IVL的特征性表現(xiàn)，以提高術(shù)中IVL的診斷率。本文48例患者中，40例腫瘤大小超過5 cm，最大達(dá)30 cm，腫瘤質(zhì)地軟者占68.8%，質(zhì)中者20.8%，質(zhì)地韌者僅占10.4%。當(dāng)術(shù)中發(fā)現(xiàn)肌瘤較大、質(zhì)地軟、黃白或粉白色、切面呈囊實(shí)樣似有黏液變性等表現(xiàn)，應(yīng)高度懷疑IVL。手術(shù)過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤位于宮旁組織、闊韌帶或子宮峽部，并且子宮肌層靜脈內(nèi)或?qū)m旁血管內(nèi)可見蠕蟲樣腫瘤栓子，或串珠狀腫物位于擴(kuò)張的盆腔血管內(nèi)，應(yīng)高度懷疑IVL，并與典型的闊韌帶內(nèi)或子宮峽部的子宮平滑肌瘤相鑒別[8]。確診依靠病理檢查，鏡下表現(xiàn)為由相對(duì)較一致的梭形平滑肌細(xì)胞組成，呈編織狀或漩渦狀排列，細(xì)胞內(nèi)胞漿略嗜酸，細(xì)胞核呈鈍圓形或梭形，染色質(zhì)細(xì)膩、核仁小，無或偶見核分裂象（＜2個(gè)/10 HPF），表面被覆單層扁平的血管內(nèi)皮細(xì)胞，靜脈外淋巴管也可受累[9]。術(shù)中應(yīng)行冰凍病理輔助診斷。臨床醫(yī)生對(duì)該病的高度警覺性能夠?yàn)椴±砜漆t(yī)生提供重要信息，同時(shí)病理科醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)的提高及合理取材對(duì)IVL的及時(shí)診斷也極為重要。

3.4 IVL的治療及預(yù)后對(duì)于IVL的治療，需根據(jù)患者的年齡、有無生育需求及腫瘤累及范圍等因素綜合制定。手術(shù)切除腫瘤是最有效的治療方法。IVL能否完全切除取決于累及血管的范圍和程度以及手術(shù)方式。強(qiáng)行剝離腫瘤可導(dǎo)致肺栓塞、血管損傷和大出血[5]。但不完全切除不可避免地會(huì)增加疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Ma等[10]對(duì)76例IVL的患者進(jìn)行了回顧性分析，術(shù)前通過超聲心動(dòng)圖和增強(qiáng)CT評(píng)估IVL分期，將IVL患者分為4期反映術(shù)前血管內(nèi)腫瘤進(jìn)展。當(dāng)腫瘤侵及子宮靜脈壁，但局限于盆腔時(shí)，歸類為Ⅰ期；當(dāng)腫瘤已侵及腹腔，但尚未達(dá)到腎靜脈時(shí)，歸類為Ⅱ期；當(dāng)腫瘤達(dá)到腎靜脈、下腔靜脈，并進(jìn)一步延伸至右心房，但未到達(dá)肺動(dòng)脈時(shí)，歸類為Ⅲ期；當(dāng)腫瘤到達(dá)肺動(dòng)脈和（或）肺轉(zhuǎn)移時(shí)，歸類為Ⅳ期。7例Ⅰ期患者中有4例選擇了保留卵巢和子宮的手術(shù)，腫瘤復(fù)發(fā)；Ⅱ期及以上的患者均摘除子宮和卵巢，未見復(fù)發(fā)。認(rèn)為應(yīng)根據(jù)腫瘤的分期選擇不同的手術(shù)方案，徹底切除腫瘤，切除兩個(gè)卵巢對(duì)于抑制腫瘤生長(zhǎng)和避免復(fù)發(fā)是必要的。對(duì)于Ⅲ期及以上的IVL患者，是否需要一次性手術(shù)切除腹腔及下腔靜脈腫瘤仍存在爭(zhēng)議。Ma等[10]認(rèn)為，除非患者一般情況較差，或者有巨大的血管腫瘤，或者腹壁和盆腔粘連嚴(yán)重，否則應(yīng)在Ⅰ期內(nèi)進(jìn)行全部切除，以減少對(duì)鄰近器官的損傷和組織的粘連，避免在后續(xù)手術(shù)中增加出血。雖然同時(shí)進(jìn)行手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致更大的手術(shù)瘢痕，但并沒有觀察到明顯的并發(fā)癥發(fā)生率或恢復(fù)時(shí)間的增加。但對(duì)于與周圍組織粘連較強(qiáng)的大型腫瘤，建議進(jìn)行分期手術(shù)。本研究中48例患者，按照上述分期可分為Ⅰ期46例，Ⅱ期2例，無Ⅲ期及Ⅳ期患者。由于部分患者術(shù)前未充分考慮到IVL的可能，未行超聲心動(dòng)圖和（或）CT檢查，不排除極少數(shù)分期不準(zhǔn)確可能。44例取得隨訪資料的患者中2例復(fù)發(fā)，均為Ⅰ期行經(jīng)腹全子宮切除術(shù)保留雙側(cè)卵巢患者，但行病灶切除術(shù)的8例患者未見復(fù)發(fā)，其中2例術(shù)后曾行抗雌激素治療（GnRH-a）。復(fù)發(fā)患者中1例術(shù)后病理提示富細(xì)胞型IVL，于術(shù)后3年復(fù)發(fā)，且進(jìn)展至心臟，就診于北京協(xié)和醫(yī)院行胸腹聯(lián)合手術(shù)切除雙側(cè)卵巢及其余病灶，術(shù)后口服來曲唑等輔助治療，二次手術(shù)至隨訪結(jié)束（5年）未復(fù)發(fā)。范靈玲等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，61例切除子宮的患者中，年齡≥45歲組和＜45歲組分別有15例（33.3%）和10例（58.8%）保留雙側(cè)卵巢，至隨訪結(jié)束未復(fù)發(fā)。因此我們認(rèn)為，若術(shù)中能夠仔細(xì)探查，切凈瘤體，術(shù)后定期隨訪，對(duì)于有生育需求的年輕患者可行病灶切除術(shù)，無生育要求的年輕患者可考慮切除子宮，保留雙側(cè)卵巢，但對(duì)于病理提示富細(xì)胞型的患者，建議切除雙側(cè)卵巢，并嚴(yán)密隨訪，對(duì)于年齡較大且無生育要求的患者，建議行全子宮+雙附件切除術(shù)。目前本研究尚未發(fā)現(xiàn)行腹腔鏡或陰式等微創(chuàng)手術(shù)增加術(shù)后復(fù)發(fā)率，可作為病灶局限于子宮患者的一種手術(shù)入徑選擇，但病灶超出子宮患者，仍建議開腹手術(shù)，以利于術(shù)中仔細(xì)探查。由于本研究樣本量少，仍需大樣本研究及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪加以證實(shí)。