龔軼一，林盡染，陳連軍

臨床資料

患者，女，17歲。全身紅斑伴部分破潰1年余，于2016年10月26日就診。1年零6個月前，無明顯誘因患者頭枕部皮下出現(xiàn)一蠶豆大小腫物，有觸痛，自行破潰。外用夫西地酸乳膏無緩解，隨后頭皮、胸背部、腋窩、臍周相繼出現(xiàn)散在丘疹、紅斑，部分破潰，自覺疼痛。曾于多家醫(yī)院先后診斷為“銀屑病、過敏性皮炎”，對癥治療均無效。期間先后出現(xiàn)甲狀腺功能減退、下丘腦磁共振成像示（MRI）異常信號、肝功能異常等多系統(tǒng)功能異常，1年零4個月前有肺大皰、氣胸手術(shù)史。皮膚科情況：頭皮、面部、耳郭、軀干、臍部、腋窩及會陰彌漫分布米粒至黃豆大小的紅色斑疹、斑丘疹，少部分皮損上覆鱗屑、結(jié)痂，偶見紫癜和水皰。口腔黏膜、右側(cè)腋窩、大陰唇及肛周可見多處紅斑基礎(chǔ)上的淺潰瘍（圖1）。皮損組織病理：表皮角化不全有痂皮，真皮乳頭水腫、大量紅細(xì)胞漏出，真皮淺中層可見較彌漫性致密的以組織樣細(xì)胞為主的浸潤，部分細(xì)胞核呈腎形，偶見核分裂像，可見少量多核巨細(xì)胞（圖2）。免疫組化染色示：S-100蛋白、Langerin、CD1a陽性，Ki67 30%陽性（圖3）。實驗室及輔助檢查：血常規(guī) 紅細(xì)胞計數(shù)3.18×1012/L[正常值（3.93～4.9）×1012/L]，血紅蛋白 103g/L（115～150 g/L）；未成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞指數(shù) 18.1%（4.7%～15.4%）；動態(tài)紅細(xì)胞沉降率76 mm/h（≤20 mm/h）；血生化：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 98 U/L（7～40 U/L），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 115 U/L（13～35 U/L），總膽紅素 29.3 μmol/L（3.4～20.4 μmol/L），r-谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 移 酶 515 U/L（7～45 U/L），尿 素 9 mmol/L（2.5～7 mmol/L），肌酐 99 μmol/L（44～88 μmol/L），尿酸 0.698 mmol/L（0.120～0.330 mmol/L），鉀2.9 mmol/L（3.5～5.3 mmol/L），鈉 164 mmol/L（137～147 mmol），氯化物 123 mmol/L（99～110 mmol/L），總 膽 固 醇 5.19 mmol/L（2.85～5.69 mmol/L），高密度脂蛋白膽固醇 0.52 mmol/L（0.8～1.8 mmol/L），三酰甘油 2.64 mmol/L（＜1.8 mmol/L）；國際標(biāo)準(zhǔn)化比率 1.15（0.88～1.12），凝血酶原時間 13.1 s（9.9～12.7 s）；促甲狀腺激素 9.512 mIU/L（0.510～4.970 mIU/L），三碘甲狀腺原氨酸 0.9 nmol/L（1.23～3.39 nmol/L），游離三碘甲狀腺原氨酸 ＜2.32 pmol/L（3.50～6.50 pmol/L），游離甲狀腺素 9.02 pmol/L（11.50～22.70 pmol/L）；鐵蛋白272.1 ng/mL（13.0～150.0 ng/ml）?？购丝贵w（ANA）、抗可溶性抗原抗體（ENA）均陰性。間接免疫熒光陰性。心電圖提示竇性心動過速127 bpm（60～100 bpm）。心舒張收縮功能正常。肺部計算機(jī)斷層掃描（CT）示雙側(cè)胸膜局部增厚；雙肺條索灶影、紋理增多紊亂、散在肺大皰。肺功能提示重度混合性肺通氣功能障礙、小氣道中度陷閉。上腹部CT提示肝、脾增大，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張。腹部超聲多譜勒示肝臟彌漫性病變，脾臟略大。甲狀腺彌漫性病變。磁共振胰膽管造影提示肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張，肝腫大、輪廓欠光滑。下丘腦MRI提示下丘腦異常信號。骨髓穿刺活檢顯示增生性骨髓像，粒系比例稍減少且有成熟障礙，紅系增生活躍，部分血紅蛋白充盈不足，鐵染色提示鐵利用障礙，有少量異形淋巴細(xì)胞。骨密度檢查提示腰椎正位和左股骨頸骨密度降低。診斷：多系統(tǒng)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。轉(zhuǎn)入血液科治療，給予注射用環(huán)磷酰胺1.0 g（第1天）+注射用硫酸長春地辛4 mg（第1天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（第1天40 mg、第2～5天20 mg）方案治療，每個療程間隔1個月。2個療程后，患者原有皮損部分消退，無新發(fā)；肝功能丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶降至44 U/L，但貧血癥狀加重（紅細(xì)胞計數(shù)2.26×1012/L，血紅蛋白77 g/L）。因經(jīng)濟(jì)原因，患者放棄治療并失訪。

圖1 多系統(tǒng)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥患者腹部、腹股溝皮損表現(xiàn)

圖2 多系統(tǒng)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥患者軀干皮損組織病理

圖3 多系統(tǒng)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥患者軀干皮損免疫組化病理（SP法×40）

討論

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥（Langerhans cell histiocytosis, LCH）是 CD1a+/CD207+樹突狀細(xì)胞異?？寺≡錾囊活惣膊?，它既有炎癥反應(yīng)性的某些特征，又有克隆生長的特性。可侵犯單個或多個器官，如骨、皮膚、淋巴結(jié)、肺、肝、脾、骨髓、神經(jīng)系統(tǒng)甚至口腔牙周組織等[1]。

LCH在發(fā)病的早期診斷非常困難，因為它沒有典型的特異性癥狀，特別是多系統(tǒng)累及的LCH，其早期可能是單一系統(tǒng)出現(xiàn)癥狀，而到相應(yīng)科室就診時，往往對癥治療，忽視了病因的推斷。本例患者在外院曾有一次在胸外科進(jìn)行氣胸手術(shù)，當(dāng)時可能認(rèn)為是先天發(fā)育不良所致，而忽視了真正原因的查找。明確的病理診斷是該病確診的必要條件，而皮損的活檢相對來說創(chuàng)傷最小。本例患者來院就診時外院已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲狀腺、下丘腦、肝臟等重要器官發(fā)生病變，且有相關(guān)血液系統(tǒng)異常，而這些部位的穿刺活檢往往難以被患者接受，所以當(dāng)出現(xiàn)皮損時，活檢尤為重要。由于皮損的發(fā)生有先后次序，且組織細(xì)胞的浸潤程度不同，所以常為多形性。本例患者在不同時期先后出現(xiàn)了紅斑、丘疹、紫癜、水皰及潰瘍等，這也是導(dǎo)致誤診的常見原因之一。但以筆者所觀察到的病例來看，LCH患者會陰部和肛周常會出現(xiàn)彌漫性淺潰瘍，而且這些部位在常規(guī)查體中可能被忽視，所以認(rèn)真仔細(xì)的體格檢查對診斷會有較大幫助。

LCH既往被分為Letterer-Siwe病、Hand-Schuller-Christian病和嗜酸性肉芽腫，而目前主要根據(jù)侵及的器官和系統(tǒng)分為單系統(tǒng)LCH（SS-LCH）和多系統(tǒng) LCH（MS-LCH），其中MS-LCH 特別是重要臟器受累者預(yù)后較差[2]。本例患者的檢查結(jié)果提示除皮膚外，還有中樞、肝、脾、肺、腎、骨、血液等多系統(tǒng)受累。但在整個診斷過程中，皮損活檢組織病理和免疫組化是診斷該病的關(guān)鍵。MS-LCH的治療以化療為主[3]，如長春花堿類和潑尼松類聯(lián)用，這是考慮患者既有腫瘤又有炎癥制定的治療方案。約64%的LCH患者存在BRAF-V600E突變[4]，故有應(yīng)用BRAF阻斷劑達(dá)拉菲尼治療該病的報道[5]，由于較好的針對性和低不良反應(yīng)，分子靶向治療將會有較好的應(yīng)用前景。