王文嶺，祝 賀，郝震鋒，夏志寬，楊蓉婭

腫瘤轉(zhuǎn)移多發(fā)生于肝、肺、腦、骨骼等器官，約有 3%～5%的患者可能發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移。皮膚轉(zhuǎn)移癌是惡性腫瘤通過(guò)血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)、組織間隙擴(kuò)散或手術(shù)種植等途徑導(dǎo)致的皮膚轉(zhuǎn)移性腫瘤。皮膚轉(zhuǎn)移癌的臨床皮損通常分為結(jié)節(jié)型、炎癥型、盔甲型。其中絕大多數(shù)為結(jié)節(jié)型，表現(xiàn)為無(wú)痛性、質(zhì)地硬韌的皮內(nèi)或皮下結(jié)節(jié)，單發(fā)、多發(fā)甚至成群發(fā)生。其他類型，如炎癥型、毛細(xì)血管擴(kuò)張型、帶狀皰疹型、盔甲型等較少見(jiàn)或僅發(fā)生特定腫瘤中，如乳腺癌[1]。本文報(bào)道2例少見(jiàn)的表現(xiàn)為丹毒樣癌的皮膚轉(zhuǎn)移癌。

臨床資料

病例1，女，46歲。因左側(cè)乳房皮膚紅斑伴瘙癢、疼痛5個(gè)月，于2010年6月就診。5個(gè)月前，無(wú)明顯誘因患者左腋下出現(xiàn)雞蛋大紅斑，迅速向四周擴(kuò)大，1個(gè)月后增大至手掌大小，3個(gè)月后延及左背部，伴輕微瘙癢、疼痛。患者發(fā)病后無(wú)畏寒、發(fā)熱，食欲、睡眠可，大小便正常。體格檢查：左側(cè)腋下可觸及4 cm×4 cm大小增大淋巴結(jié)，質(zhì)軟，活動(dòng)可，無(wú)壓痛，其余淺表淋巴結(jié)無(wú)增大。皮膚科情況：左側(cè)乳暈皮膚稍增厚，左乳、左胸部、左季肋部大面積暗紅色浸潤(rùn)性斑片，境界清楚（圖1）。左胸部紅斑組織病理示：表皮萎縮變薄，真皮淺層淋巴管擴(kuò)張，內(nèi)有大量瘤細(xì)胞栓，瘤細(xì)胞呈團(tuán)塊狀，胞質(zhì)淡染，部分細(xì)胞胞質(zhì)空泡化，少數(shù)細(xì)胞核較大、有異形性（圖2a，2b）。免疫組化染色示：CK7（+++）、AE1/AE3（+）、CerbB2（+）、乳腺球蛋白（+），D2-40（+）、CD31（+），CK20、SMA、ER、PR、CD34均陰性，Ki67（+）＞30%（圖3）。乳腺核磁共振（MRI）檢查：左乳腺左上象限可見(jiàn)小結(jié)節(jié)，不除外惡性變。乳腺鉬靶檢查：雙乳腺增生。全身骨骼核素掃描未見(jiàn)異常。診斷：丹毒樣皮膚轉(zhuǎn)移癌（左胸部）。經(jīng)乳腺科會(huì)診為乳腺癌，后轉(zhuǎn)入乳腺科進(jìn)行化療。

病例2，女，61歲。因右耳后、右頸部皮膚紅腫1個(gè)月，于2019年8月就診。1個(gè)月前，無(wú)明顯誘因患者右頸部皮膚出現(xiàn)腫脹，輕微疼痛，無(wú)瘙癢，未予以治療，腫脹逐漸加重，并向右耳后延伸，顏色呈鮮紅色。曾在當(dāng)?shù)卦\為丹毒，給予靜脈滴注青霉素治療1周，皮損無(wú)改善。發(fā)病后無(wú)畏寒、發(fā)熱、咽痛、咳嗽及咯痰、牙齦腫痛、鼻塞、流涕、外耳道不適等伴隨癥狀。追問(wèn)病史，2011年4月胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉前外段結(jié)節(jié)狀高密度影，2011年6月全麻下行右肺上葉切除術(shù)，術(shù)后組織病理示：右肺上葉腺癌，侵及臟層胸膜，2組肺下靜脈0/1、隆突0/1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。診斷為肺腺癌IIa（T2aN0M0）。術(shù)后恢復(fù)良好，輔助化療4周期（脂質(zhì)體紫杉醇、卡鉑）配合輔助放療。2018年12月復(fù)查胸部CT雙肺小結(jié)節(jié)增多、增大，右側(cè)胸腔積液。系統(tǒng)查體：右耳后淺表淋巴結(jié)腫大，活動(dòng)度差。右上肺呼吸音減弱，雙肺少量干啰音。皮膚科情況：右耳后、右頸部皮膚腫脹，浸潤(rùn)感明顯，境界清楚，淡紅色，皮溫不高（圖4）。皮損組織病理示：表皮大致正常，真皮血管、淋巴管擴(kuò)張，管腔內(nèi)可見(jiàn)上皮樣細(xì)胞團(tuán)，周圍散在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（圖5）。免疫組化示：CK7、TTF-1、CK、D2-40、CD31均陽(yáng)性，CD34血管陽(yáng)性，CK20陰性（圖6）。診斷：丹毒樣皮膚轉(zhuǎn)移癌。皮損進(jìn)展轉(zhuǎn)腫瘤科治療。

圖1 丹毒樣皮膚轉(zhuǎn)移癌（例1）患者左側(cè)胸部皮損

圖2 丹毒樣皮膚轉(zhuǎn)移癌（例1）患者皮損組織病理（HE染色）

圖3 丹毒樣皮膚轉(zhuǎn)移癌（例1）患者皮損免疫組化病理（En Vision法，DAB顯色，×100）

圖4 丹毒樣皮膚轉(zhuǎn)移癌（例2）患者右耳后、右頸部皮損

圖5 丹毒樣皮膚轉(zhuǎn)移癌（例2）患者皮損組織病理（HE染色）

圖6 丹毒樣皮膚轉(zhuǎn)移癌（例2）患者皮膚淋巴管內(nèi)癌細(xì)胞栓免疫組化病理（En Vision法，DAB顯色，×200）

討論

丹毒樣癌（carcinoma erysipeloides，CE），國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)多稱為炎癥性皮膚轉(zhuǎn)移癌（inflammatary metastic carcinoma）。原發(fā)腫瘤最常見(jiàn)為乳腺癌[2]，發(fā)生在乳腺又稱為炎性乳癌，國(guó)內(nèi)外對(duì)此報(bào)道較多，而其他惡性腫瘤來(lái)源的報(bào)道很少，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道多籠統(tǒng)稱為皮膚轉(zhuǎn)移癌炎癥型。筆者認(rèn)為稱之為丹毒樣癌更形象、生動(dòng)，且沿用國(guó)際通行稱謂便于檢索。

本文兩例患者均表現(xiàn)皮膚潮紅色浸潤(rùn)性斑塊，臨床表現(xiàn)與丹毒類似。組織病理檢查發(fā)現(xiàn)真皮淺層薄壁脈管中上皮樣細(xì)胞團(tuán)，免疫組化染色顯示CK7陽(yáng)性、周圍管腔D2-40陽(yáng)性、CK20陰性；病例2 患者TTF-1陽(yáng)性。病例1患者被診斷為乳腺癌，病例2患者既往有肺癌病史9年。

以carcinoma erysipeloides為檢索詞檢索Pubmedline，共檢索出41篇文獻(xiàn)，時(shí)間跨度為1986年3月—2019年9月。除4篇為綜述外，其余37篇均為個(gè)案臨床病例報(bào)道，其中原發(fā)腫瘤為乳腺癌的11篇、肺癌5篇、卵巢癌4篇，咽喉癌、消化道腫瘤和皮膚鱗狀細(xì)胞癌各2篇，甲狀腺癌、食管癌、前列腺癌、尿道腫瘤、淋巴瘤、汗孔癌、大汗腺癌各1篇，不明腫瘤4篇。

在原發(fā)腫瘤方面，除乳腺癌較常見(jiàn)外，其他報(bào)道的腫瘤包括肺癌[3,4]、卵巢癌[5,6]、食管癌[7]、甲狀腺癌、前列腺癌、胰腺癌、咽喉癌、直腸癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌[8]、汗孔癌、大汗腺癌。乳腺癌的皮膚轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的類型是皮膚結(jié)節(jié)。Mordenti等[9]統(tǒng)計(jì)的164例乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移中，丘疹或結(jié)節(jié)型占80%，而丹毒樣癌僅占3%。而肺癌皮膚轉(zhuǎn)移中，丹毒樣癌十分少見(jiàn)。Kwa等[3]報(bào)告肺癌皮膚轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的丹毒樣癌目前僅有8例。方杰等[10]報(bào)告2例帶狀皰疹型肺癌皮膚轉(zhuǎn)移，沙丹等[11]報(bào)告3例結(jié)節(jié)型肺癌皮膚轉(zhuǎn)移，朱有才等[12]報(bào)告的16例肺癌皮膚轉(zhuǎn)移中，13例為結(jié)節(jié)型，3例為皮膚潰瘍，未見(jiàn)丹毒樣癌報(bào)告。

就原發(fā)腫瘤組織類型而言，腺癌最為常見(jiàn)[13]，王云等[14]報(bào)告27例皮膚轉(zhuǎn)移癌中，源于腺癌的占74.07%。因此筆者推測(cè)腺性起源的癌細(xì)胞對(duì)真皮淋巴管具有親和性。首先是通過(guò)特有的黏附分子粘附于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，爾后迅速形成細(xì)胞團(tuán)、阻塞淋巴管，從而逃避淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞核細(xì)胞因子的殺傷筑起了“堡壘”，而間葉性腫瘤細(xì)胞可能缺乏這種對(duì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、親和特性，即便也可侵入淋巴管，但不能粘附和駐足，更不會(huì)阻塞淋巴管，因此不會(huì)形成丹毒樣癌。因此，尚未見(jiàn)有惡性黑素瘤、各種軟組織肉瘤導(dǎo)致丹毒樣癌的報(bào)道。

丹毒樣癌常表現(xiàn)為炎性紅斑，稍隆起、腫脹，外觀與丹毒和蜂窩織炎相似，需要與其鑒別。丹毒樣癌常有浸潤(rùn)感、質(zhì)地硬韌，皮溫不高，無(wú)發(fā)熱，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)不高，其需要借助組織病理檢查確診。雖然臨床表現(xiàn)為炎癥外觀，但在組織病理上并無(wú)中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，在淋巴管內(nèi)可以見(jiàn)到瘤細(xì)胞團(tuán)是其特點(diǎn)。由于癌細(xì)胞栓阻塞皮膚淋巴管，導(dǎo)致毛細(xì)血管充血和淋巴水腫。放療、手術(shù)、化療等治療干預(yù)也可能改變了腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞沿淋巴管播散甚至阻塞淋巴管。

從文獻(xiàn)報(bào)道看，丹毒樣癌原發(fā)腫瘤多位于鄰近器官，這可能與區(qū)域淋巴回流有關(guān)。乳腺癌[5,6]、肺癌[3,4]、食管癌[7]多發(fā)生在胸部，其次是腹部。甲狀腺癌、咽喉癌多發(fā)生在頸部，卵巢、直腸、前列腺等發(fā)生在腹部,也有導(dǎo)致廣泛丹毒樣癌的報(bào)道[15]。例2患者原發(fā)灶在右肺上葉，手術(shù)切除了右肺上葉，但復(fù)發(fā)灶在右肺中葉。右肺上葉淋巴液主要經(jīng)氣管旁通路和靜脈間隙通路上行注入右側(cè)頸靜脈角，一部分淋巴液回流到隆突下淋巴結(jié)后再沿右側(cè)兩條通路上行。右肺中葉和下葉的淋巴液則回流到食管旁淋巴結(jié)核下肺韌帶淋巴結(jié)向上注入到隆突下淋巴結(jié)，也可直接回流到隆突下淋巴結(jié)，然后分布沿右側(cè)和左側(cè)兩條通路上行注入右側(cè)及左側(cè)頸靜脈角。例2患者出現(xiàn)右頸部和耳后皮膚出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，比較少見(jiàn)。朱有才等[12]報(bào)道的16例肺癌皮膚轉(zhuǎn)移中，發(fā)生在胸背部8例、腹部4例、頭面部3例、四肢1例。

肺腺癌轉(zhuǎn)移到皮膚癌細(xì)胞往往呈中等分化，有時(shí)尚能見(jiàn)到分化較好的腺腔。皮膚轉(zhuǎn)移癌常保留其原發(fā)腫瘤的組織病理學(xué)特征，但仍需借助免疫組化幫助確定原發(fā)腫瘤來(lái)源。本文病例免疫組化染色顯示，CK7陽(yáng)性、CK20陰性、TTF-1陽(yáng)性支持腺癌來(lái)源。病例1患者 FFP-15陽(yáng)性提示乳腺來(lái)源，進(jìn)一步乳腺M(fèi)RI檢查發(fā)現(xiàn)左乳腺結(jié)節(jié)，經(jīng)乳腺科會(huì)診診斷為乳腺癌，成為懷疑乳腺癌的首發(fā)線索。病例2患者具有明確的肺腺癌病史，發(fā)現(xiàn)皮膚轉(zhuǎn)移后進(jìn)行了頭顱和胸腹部CT檢查，發(fā)現(xiàn)除肺部腫瘤復(fù)發(fā)外，頭顱和腹部未見(jiàn)轉(zhuǎn)移，皮損成為轉(zhuǎn)移的首發(fā)征象。既往也曾有報(bào)道，患者首先發(fā)現(xiàn)皮膚轉(zhuǎn)移癌，然后全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)計(jì)算機(jī)斷層顯影（positron emission tomography/computed tomography，PET-CT）發(fā)現(xiàn)有肺部腫瘤[4]。

惡性腫瘤發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移預(yù)示著預(yù)后不良，生存期一般不超過(guò)1年。肺癌皮膚轉(zhuǎn)移預(yù)后更差，中位生存期4個(gè)月。治療效果不佳，系統(tǒng)治療常有抵抗，局部放療也僅能緩解疼痛和瘙癢。

總之，對(duì)于臨床上有肺癌或乳腺癌等腺性惡性腫瘤患者，如皮膚出現(xiàn)炎癥樣紅斑，對(duì)抗菌素治療無(wú)效，就要警惕丹毒樣癌，及時(shí)進(jìn)行組織病理檢查即能明確診斷。丹毒樣癌發(fā)病的具體機(jī)制仍有許多問(wèn)題需要進(jìn)一步研究，如：①癌細(xì)胞通過(guò)何種黏附分子附著和穿越淋巴管。②為何腺癌腫瘤細(xì)胞似乎更易侵犯皮膚淋巴管。③癌細(xì)胞在淋巴管中如何逃脫淋巴細(xì)胞攻擊。④癌細(xì)胞怎樣在皮膚淋巴管中停下了“腳步”，是否還有“下一程”？筆者相信這些問(wèn)題的研究，對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移的防治具有重要的指導(dǎo)意義。