張曉紅 高艷麗 袁征 劉釔彤

1.鄭州衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系，河南 鄭州 450000 2.鄭州衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院基護(hù)教學(xué)部，河南 鄭州 450000 3.鄭州市人民醫(yī)院健康管理中心，河南 鄭州 450000

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是指婦女絕經(jīng)后因卵巢功能減退，雌激素減少而導(dǎo)致骨吸收多于骨形成，出現(xiàn)全身骨量減少，骨的微觀結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致骨的脆性增加和易于發(fā)生骨折的代謝性疾病[1]。隨著人口老齡化的到來(lái)，PMOP的發(fā)病率會(huì)明顯升高，患者數(shù)量也將會(huì)越來(lái)越多。統(tǒng)計(jì)學(xué)資料顯示，在發(fā)達(dá)國(guó)家，PMOP的發(fā)生率為38 %[2]。PMOP是一種沉默型的疾病，在發(fā)生骨折前，可以沒(méi)有任何癥狀。由于這種疾病的診斷和治療欠缺，目前PMOP已被列為一種重要的公共衛(wèi)生疾病[3]。女性50歲時(shí)終生患骨折的風(fēng)險(xiǎn)為50 %，骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的各種骨折將會(huì)嚴(yán)重影響老年的生活質(zhì)量[4]。內(nèi)源性的雌激素水平下降是絕經(jīng)后骨量流失的主要原因[5]。2000年國(guó)外學(xué)者提出骨免疫學(xué)(osteoimmunology)的概念，認(rèn)為免疫系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)之間存在著密切聯(lián)系[6]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)在PMOP的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到了十分重要的調(diào)節(jié)作用。大量的研究者對(duì)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子與骨代謝之間的關(guān)系進(jìn)行了深入的探索。本文從以下幾個(gè)方面對(duì)上述研究進(jìn)行了簡(jiǎn)要綜述。

1 雌激素對(duì)骨代謝的影響

1.1 正常水平的雌激素參與維持正常骨代謝

雌激素是男性和女性骨代謝的主要調(diào)節(jié)者，一方面，雌激素可以通過(guò)直接作用于破骨細(xì)胞來(lái)抑制骨吸收[7]。Streicher等[8]在研究雌激素對(duì)破骨細(xì)胞分化的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，雌激素通過(guò)降低破骨細(xì)胞前體(osteoclast precursor cells，OCPs)對(duì)破骨細(xì)胞形成因子(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL)的反應(yīng)性來(lái)減少破骨細(xì)胞的形成。另外，雌激素可以誘導(dǎo)雌激素α受體(ER-α)與支架蛋白(breast cancer anti-estrogen resistance 1，BCAR1)結(jié)合，此復(fù)合物可以下調(diào)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(tumor necrosis factor receptor associated factors 6，TRAF6)的表達(dá)，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)的活性下降和RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成減少[9]。另一方面，雌激素還可以作用于成骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞來(lái)間接抑制破骨細(xì)胞的形成和活性[7]。此外，雌激素既可以抑制成骨細(xì)胞的凋亡，也可以增加成骨細(xì)胞的生存時(shí)間[10]。成骨細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞所生成的RANKL都可以被雌激素所抑制[11]。雌激素也可以調(diào)節(jié)許多與骨吸收相關(guān)的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素1(Interleukin-1，IL-1)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage-colony stimulating factor，M-CSF)和前列腺素[7]。大量研究表明，雌激素可以通過(guò)直接或間接的作用來(lái)影響骨重建，所以正常水平的雌激素對(duì)于維護(hù)正常的骨代謝至關(guān)重要。

1.2 雌激素缺乏加劇骨量流失

婦女絕經(jīng)后，雌激素水平會(huì)迅速下降，導(dǎo)致雌激素的缺乏。雌激素的減少可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，破骨細(xì)胞的大量增殖和活性的增加會(huì)擴(kuò)大骨小梁的骨吸收面積[12]；此外，雌激素的缺乏能延長(zhǎng)破骨細(xì)胞的壽命，Martin-Millan等[13]均采用了Cre 重組酶插入的方法，抑制破骨細(xì)胞上的雌激素受體的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞凋亡減少，存活時(shí)間延長(zhǎng)，骨小梁骨量降低。骨量丟失的同時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)代償反應(yīng)，間充質(zhì)細(xì)胞會(huì)向早期成骨細(xì)胞前體增殖和分化。然而，這種代償機(jī)制十分有限，因?yàn)榇萍に氐娜狈?huì)促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡。Bradford等[14]使用人成骨細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，雌激素減少可以促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，而補(bǔ)充雌激素后能減少成骨細(xì)胞的凋亡。因此，從整體看，在缺乏雌激素的情況下，骨量丟失的速度會(huì)快于骨形成的速度[7]。雌激素也參與免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。Eghbali-Fatourechi等[11]對(duì)絕經(jīng)前女性、絕經(jīng)后女性和雌激素治療的女性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與絕經(jīng)前女性和進(jìn)行雌激素治療的女性相比，絕經(jīng)后女性骨髓中的間充質(zhì)干細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞表達(dá)的RANKL量是前面兩者的2～3倍。雌激素的缺乏會(huì)促進(jìn)免疫細(xì)胞分泌RANKL，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，增加骨吸收。

2 免疫系統(tǒng)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

2.1 T淋巴細(xì)胞與雌激素相關(guān)的骨量丟失

T細(xì)胞在雌激素缺乏引起的骨量丟失中扮演著重要角色，對(duì)T細(xì)胞缺乏的裸鼠和T細(xì)胞敲除的野生型小鼠進(jìn)行去勢(shì)手術(shù)后，它們不會(huì)出現(xiàn)骨量丟失和骨微結(jié)構(gòu)改變的現(xiàn)象，但是當(dāng)對(duì)裸鼠重新構(gòu)建T細(xì)胞后再行去勢(shì)手術(shù)，裸鼠會(huì)出現(xiàn)骨量減少的表現(xiàn)[15]。另外，雌激素可以抑制胸腺中T細(xì)胞的釋放。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏會(huì)促進(jìn)胸腺釋放T細(xì)胞進(jìn)入外周血中，從而擴(kuò)大骨髓中的T細(xì)胞池，T細(xì)胞的激活會(huì)加劇骨量的丟失[16]。Th17細(xì)胞是輔助性T細(xì)胞的一種類(lèi)型，它能分泌IL-17，其可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞表達(dá)RANKL，從而刺激破骨細(xì)胞生成。因此，如果使用IL-17的拮抗劑，骨吸收的作用將可能被抑制[17]。因此，在雌激素缺乏的狀態(tài)下，T細(xì)胞主要發(fā)揮著促進(jìn)骨吸收的作用。

2.2 B淋巴細(xì)胞與雌激素相關(guān)的骨量丟失

2.3 細(xì)胞因子與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

2.3.1TNF-α與雌激素相關(guān)的骨量丟失

T細(xì)胞可以通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子影響骨平衡，TNF-α就是其中的一種。TNF-α在調(diào)節(jié)骨代謝過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其可以刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSC)分泌RANKL和M-CSF以促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)將TNF-α敲除的小鼠摘除卵巢后將不會(huì)出現(xiàn)骨量丟失的表現(xiàn)[13,23]。雌激素減少引起T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的機(jī)制十分復(fù)雜。Cenci等[24]發(fā)現(xiàn) C57BL6小鼠卵巢切除后(雌激素缺乏)會(huì)刺激II類(lèi)反式激活蛋白(CIITA)基因的表達(dá)，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物能促進(jìn)MHCII的分泌，導(dǎo)致骨髓中T細(xì)胞的增殖，TNF-α分泌增多。因此，雌激素減少可以引起T細(xì)胞增多，進(jìn)而引起骨代謝紊亂。

2.3.2IL-6與雌激素相關(guān)的骨量丟失

IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，在體內(nèi)可由成骨細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌[25]。Chen等[26]的研究結(jié)果顯示，PMOP患者血清中IL-6的水平高于正常女性, 說(shuō)明IL-6可能參與了骨代謝的調(diào)節(jié)過(guò)程。雌激素可以抑制IL-6的過(guò)度表達(dá)，且過(guò)度表達(dá)IL-6會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，同時(shí)也會(huì)抑制成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨量丟失[27]。拮抗IL-6或者敲除IL-6基因，可以抑制巨噬細(xì)胞增殖，阻止骨小梁破骨細(xì)胞的增加[28]。IL-6還能作用于其他細(xì)胞因子，例如，IL-6的過(guò)度表達(dá)會(huì)刺激IL-1和TNF-α的表達(dá)[29]。因此，IL-6也參與了骨代謝的調(diào)節(jié)過(guò)程。

2.3.3IL-7與雌激素相關(guān)的骨量丟失

IL-7主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，是調(diào)控淋巴細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵性細(xì)胞因子[30]。Weitzmann等[31]報(bào)道卵巢切除后，IL-7基因的表達(dá)量較假手術(shù)增加了3倍，而蛋白表達(dá)量增加了35 %，這說(shuō)明雌激素的缺乏可能促進(jìn)了IL-7的表達(dá)。體外研究發(fā)現(xiàn)，雌激素減少后，骨髓中的IL-7水平增加，升高的IL-7可以刺激RANKL和TNF-α的表達(dá)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成增多，骨吸收作用增強(qiáng)[32]。另外，T細(xì)胞對(duì)于IL-7發(fā)揮作用也至關(guān)重要，研究發(fā)現(xiàn)IL-7不能導(dǎo)致去勢(shì)裸鼠出現(xiàn)骨量丟失的癥狀。當(dāng)將T細(xì)胞注入裸鼠體內(nèi)，去勢(shì)小鼠便會(huì)出現(xiàn)骨量丟失[33]。因此，在雌激素缺乏時(shí)，IL-7促進(jìn)破骨細(xì)胞生成增多，對(duì)骨形成的調(diào)控起著重要作用。

2.3.4IL-10與雌激素相關(guān)的骨量丟失

IL-10是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，具有較強(qiáng)的抗炎作用，由輔助T細(xì)胞亞群Th2產(chǎn)生[34]。趙瑩等[35]對(duì)骨質(zhì)疏松小鼠牙槽骨的研究發(fā)現(xiàn)，IL-10對(duì)破骨細(xì)胞的重聚和活化有抑制作用，并且對(duì)骨吸收有保護(hù)作用。它可以抑制具有促進(jìn)骨吸收作用的細(xì)胞因子IL-6、TNF-α的分泌，當(dāng)IL-10的分泌減少，則促進(jìn)骨吸收的細(xì)胞因子增加，骨吸收增強(qiáng)[36]。IL-10還可以通過(guò)刺激OPG的分泌，同時(shí)抑制RANKL和CSF-1的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞的分化成熟[37]。總體來(lái)說(shuō)，不同于前面所提到的IL-7、IL-6、TNF-α，IL-10是一種保護(hù)骨組織的細(xì)胞因子[38]。見(jiàn)圖1。

圖1 免疫與PMOPFig.1 Immunity and PMOP

3 總結(jié)與展望

免疫細(xì)胞與骨細(xì)胞都在一個(gè)共同的骨髓腔微環(huán)境中，免疫細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。從整體來(lái)看，T細(xì)胞參與了雌激素缺失導(dǎo)致的骨量丟失的過(guò)程，而B(niǎo)細(xì)胞則對(duì)骨破壞具有保護(hù)作用。多種細(xì)胞因子參與了骨代謝的過(guò)程，除了上述的TNF-α、IL-6、IL-7、IL-10，還有其他多種細(xì)胞因子也參與了骨代謝的過(guò)程，比如IL-17、IL-12。不同的細(xì)胞因子對(duì)于骨代謝的作用是不一樣的，TNF-α、IL-6、IL-7能刺激破骨的分化成熟，促進(jìn)骨吸收，IL-10能抑制骨吸收。因此，免疫系統(tǒng)影響骨代謝的機(jī)制十分復(fù)雜。目前，PMOP的治療方法有雌激素替代、鈣和維生素D、雙膦酸鹽等等。雖然目前對(duì)于免疫系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)骨代謝的具體機(jī)制仍未完全清楚，但是隨著對(duì)這一領(lǐng)域的深入探索，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)這一方法治療PMOP或許是一個(gè)新的治療手段。