朱峰 陳東 辛明徽 徐嬌

1.大連大學附屬新華醫(yī)院腎內(nèi)科，遼寧 大連 116021 2.大連市第六人民醫(yī)院，遼寧 大連 116001

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)是維持性血透患者臨床早期重要的并發(fā)癥，機體低鈣及高磷時，刺激甲狀旁腺組織應(yīng)激性增生，產(chǎn)生大量甲狀旁腺素(PTH)，協(xié)調(diào)機體鈣磷的水平正常，但過量PTH產(chǎn)生導致SHTP進一步加重鈣、磷代謝的紊亂，腎性骨病的發(fā)生以及靶臟器的持續(xù)損傷，甚至導致患者死亡。盡管臨床醫(yī)生使用各種辦法控制SHPT的進展，但仍有患者進展至難治性SHPT，該類型患者可考慮行甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)治療。該手術(shù)可使相關(guān)理化指標得到快速改善，同時緩解患者骨關(guān)節(jié)疼痛等相關(guān)癥狀，臨床得到很快的推廣和應(yīng)用。但術(shù)后iPIH的合理控制范圍，短期患者鈣磷等指標的短期劇烈波動導致鈣化防御比例明顯升高的關(guān)注未見報道，PTH過低是否合理也是臨床爭議較大的話題，循證及指南少有探討，我院自2008年3月開始與普外科專家聯(lián)合協(xié)作進行甲狀旁腺全切除術(shù)治療，同時開展對其療效進行觀察隨訪及分析，術(shù)后鈣化防御發(fā)病率與低PTH有強相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。希冀通過本研究，為重新思考全切除術(shù)適用范圍，制定PTH合理控制區(qū)間，為減少患者礦物質(zhì)及骨代謝異常發(fā)病率，提供一定臨床佐證。

1 材料和方法

1.1 一般資料

2008年3月至2019年10月于我院血透室規(guī)律透析同時行甲狀旁腺全切術(shù)的240例病人，符合維持性血液透析(MHD)合并SHPT，手術(shù)成功定義為即刻PTH下降超過術(shù)前的50%(Miami標準)，且臨床癥狀減輕。其中，男性 128 例，女性 112例，年齡 48～67 歲，平均(52.6±6.3)歲；組間患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法

對入組的患者采集病史后，術(shù)前及術(shù)后三個月檢測血鈣(Ca)、血磷(P)、肌酐(Cr)、血紅蛋白(Hb)、檢測全段PTH(iPTH)，同時化學發(fā)光法(羅氏E601電化學發(fā)光分析儀) 檢測不同iPTH范圍下Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)(CTX)、骨特異性堿性磷酸酶 (B-ALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)，統(tǒng)計鈣化防御發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用統(tǒng)計分析軟件SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用卡方分析，計量資料采用t檢驗，雙側(cè)以α=0.05為檢驗水準，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床癥狀改善情況

一般資料及臨床癥狀改善情況，見表1。

表1 手術(shù)治療前后兩組一般資料及臨床癥狀改善情況

2.2 PTX手術(shù)治療前后理化指標對比

PTX手術(shù)治療前后理化指標對比，見表2。

表2 手術(shù)治療前后兩組理化指標變化

PTX術(shù)后三個月患者Hb、Cr水平較術(shù)前無顯著改變(P>0.05)，患者Ca、P、iPTH、TRACP-5b、CTX較治療前顯著下降，B-ALP及鈣化防御發(fā)生較治療前明顯升高(P<0.05)。

2.3 PTX術(shù)后不同iPTH范圍對應(yīng)骨代謝指標及鈣化防御發(fā)生率相關(guān)性統(tǒng)計

PTX術(shù)后不同iPTH范圍對應(yīng)骨代謝指標及鈣化防御發(fā)生率相關(guān)性統(tǒng)計，見表3。

表3 PTX術(shù)后三個月不同iPTH對應(yīng)骨代謝指標及鈣化防御發(fā)生率相關(guān)性統(tǒng)計

三組比較，隨著iPTH逐漸降低，三組β-CTX及RACP-5b改變，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，iPTH 50～149pg/mL組與iPTH 150～300pg/mL相比，B-ALP改變及鈣化防御發(fā)生比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，iPTH 0～49pg/mL組B-ALP及鈣化防御比例明顯高于上述兩組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常(CKD-MBD)作為腎臟病5期最常見及最嚴重的并發(fā)癥之一，2006年由改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)首次提出，并進行了多次更新修訂。CKD-MBD的發(fā)病率在透析患者中幾近100 %[1]，但在我國，該病臨床認知不足，缺乏系統(tǒng)監(jiān)測及合理藥物及手術(shù)控制造成的延誤最佳治療時機，給終末期腎臟病患者造成嚴重的危害。

甲狀旁腺素是規(guī)律血透病人需要長期關(guān)注的指標之一，CKD-MBD患者持續(xù)的高磷低鈣刺激甲狀旁腺，產(chǎn)生PTH病理性增高，導致SHPT，KDIGO建議腎臟病5期的透析患者在iPTH>300 pg/mL考慮使用鈣劑、活性維生素等藥物進行干預(yù)，如藥物控制不佳，甲狀旁腺增生過大等因素考慮手術(shù)切除[2]。手術(shù)治療后可立即緩解骨痛等相關(guān)癥狀，同時iPTH能迅速降低，使日益得到臨床醫(yī)生的重視。

鈣化防御又稱鈣化性尿毒癥性小動脈病變(CUA)，是一種少見的以皮膚或皮下組織小動脈中膜鈣化、內(nèi)膜增殖、血管腔內(nèi)血栓形成，受累皮膚出現(xiàn)缺血、壞死及潰瘍形成為主要特征的綜合征[3]。傳統(tǒng)觀點認為鈣化防御為臨床少見病[4]，考慮為相關(guān)?？漆t(yī)師對該病的重視率及知曉率偏低有關(guān)。在普通人群的基礎(chǔ)研究中，給予校正年齡與性別因素后，其年發(fā)病率為4.5/100萬，但在行血液透析的患者中，其發(fā)病率為4.1%～5.0%，且有逐年上升的趨勢[5]。最新的體外試驗表明，人體平滑肌細胞持續(xù)暴露在尿毒癥毒素環(huán)境中或高磷組織液中，成骨細胞標志物明顯高表達，而促使組織鈣化的發(fā)生[6]，進一步誘導鈣化防御的出現(xiàn)。該病預(yù)后十分不理想，死亡率高達60 %～70 %[7]。

骨代謝標志物，是人體骨骼自身分解與合成代謝的產(chǎn)物，臨床用于研究骨重建變化，作為骨骼病理學的無創(chuàng)評估方法之一在臨床廣泛應(yīng)用。根據(jù)來源不同，分為骨形成以及骨吸收標志物[8]。骨形成標志物表示機體成骨細胞活性與骨骼形成的能力，包括骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)、Ⅰ型前膠原N端前肽(P1NP)和Ⅰ型前膠原C端前肽(P1CP)等，骨吸收標志物反映機體破骨細胞的活性與骨吸收的能力，包括Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)(CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP - 5b)、脫氧吡啶啉(D-Pry)、羥脯氨酸(HOP)、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽區(qū)(NTX)等。甲狀旁腺功能亢進可導致高動力性骨病，在骨形成過程中，B-ALP 由成骨細胞分泌產(chǎn)生，該指標高低與成骨細胞功能和骨礦化相關(guān)聯(lián)，被認作是骨形成的標志物之一，可以反映機體骨細胞活性。當破骨細胞進行活化時，骨骼組織的Ⅰ型膠原在賴氨酰氧化酶作用下降解，釋放出CTX。同樣TRACP-5b是由破骨細胞活化產(chǎn)生膠原蛋白，與骨吸收高低呈正相關(guān)性，因此，CTX和TRACP-5b水平高低，作為骨吸收的代謝物質(zhì)，直接反映破骨活性及骨吸收功能的波動[9]。本次入組人群中，240例患者均為慢性腎臟病5期規(guī)律透析同時存在嚴重SHP，術(shù)前骨吸收標志物(CTX、TRACP-5b)及骨形成標志物(B-ALP)顯著上調(diào)，提示機體成骨及破骨功能異常升高，佐證存在高動力性骨病。

2008年JSDT指南首先提出iPTH與死亡率呈寬松“J型”曲線關(guān)系，但在2009年的KDIGO指南借鑒了新的多項循證，認識到iPTH與臨床預(yù)后更合乎“U型”曲線關(guān)系，不同醫(yī)學中心的研究結(jié)果iPTH的推薦區(qū)間閾值差別巨大，因此最終得出了尿毒癥患者的合理區(qū)間為2～9倍的模糊范圍[10]，目前尚無大規(guī)模RCT研究能確認特定水平iPTH區(qū)間可以明顯改善規(guī)律透析患者的預(yù)后。有限的證據(jù)表明，當iPTH低于150 pg/mL，其高堿性磷酸酶(4 120 IU/L)與死亡率正相關(guān)[11]，低iPTH水平同樣是透析患者營養(yǎng)不良-炎癥復合物的一部分[12]，然而術(shù)后iPTH合理的波動范圍，缺乏大規(guī)模研究佐證，指南及專家共識少有涉及及推薦。

CKD-MBD是鈣化防御的獨立危險因素，很多學者認為iPTH分泌過多是CUA的主要誘因，高iPTH時升高鈣磷乘積，間接引起血管鈣沉積，導致局部血流減少是促進CUA發(fā)生、發(fā)展的重要因素，因此，“鈣沉積”被認為是在鈣化防御發(fā)生及進展中起到了關(guān)鍵的作用。同時發(fā)現(xiàn)，鈣化并不僅僅是機體器官被動導致的礦物質(zhì)化，同時與細胞內(nèi)的病理生理過程緊密聯(lián)系，本研究結(jié)果提示，PTX術(shù)后患者TRACP-5b、CTX較治療前顯著下降，術(shù)后短期內(nèi)破骨細胞活性降低，B-ALP短期內(nèi)明顯增高提示成骨細胞功能上調(diào)，機體骨礦化明顯加速，臨床骨痛等骨饑餓相關(guān)癥狀緩解快速且療效確切[12]，然而術(shù)后隨著患者iPTH進一步降低，B-ALP及鈣化防御例數(shù)逐漸增加，過低iPTH組 (0～49pg/mL)組B-ALP明顯增高，與鈣化防御例數(shù)增高正相關(guān)，反映術(shù)后低iPTH患者成骨細胞活性短期劇烈增強，TRACP-5b和CTX呈逐漸降低趨勢，機體破骨細胞活性減退，游離血鈣大量參與骨骼鈣化及異位礦化，成骨-破骨細胞耦聯(lián)活化機制破壞，加重機體多部位血管內(nèi)膜異位鈣化的產(chǎn)生，同時相應(yīng)導致鈣化防御例數(shù)短期明顯升高。因此，甲狀旁腺全切術(shù)后iPTH過低閾值并不推薦，基于此方面考慮，或許甲狀旁腺全切+前臂移植亦或甲狀旁腺次全切，因避免了術(shù)后iPTH水平劇烈波動，是應(yīng)該更加推薦的合理手術(shù)方案。

綜上，本研究得出以下結(jié)論，維持性血液透析患者伴SHPT行PTX，需要更加關(guān)注短期內(nèi)iPTH的波動，低iPTH導致成骨細胞活性進一步增強，成骨-破骨細胞耦聯(lián)活化機制破壞加劇組織異位礦化，鈣化防御發(fā)生率的升高不應(yīng)忽視，推薦iPTH控制在50～300 pg/mL似乎可帶來更多的臨床益處。本研究同時存在局限及不足，本研究為單中心研究，入組患者隨訪時間不充分，缺乏完整骨代謝相關(guān)標志物譜檢測技術(shù)及皮膚活檢支持。同時，入組患者疾病特異性導致了透析起止無嚴格時間統(tǒng)一，不同患者的個體化透析時間與血樣采集的時間間隔有一定的差異性存在，對相關(guān)骨代謝指標的檢測精準性有一定干擾，有待今后進一步完善其研究結(jié)論。