殷文俏

(西寧市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,青海 西寧 810000)

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a,gonadotropin-releasing hormone agonist)通過(guò)刺激釋放激素對(duì)垂體功能產(chǎn)生降調(diào)作用,進(jìn)而維持體內(nèi)雌激素穩(wěn)定低水平,臨床上用來(lái)治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病等雌激素依賴(lài)性疾病,達(dá)到促進(jìn)病灶萎縮壞死、防止復(fù)發(fā)的效果。但長(zhǎng)期的雌激素水平低下會(huì)出現(xiàn)心悸、潮熱、多汗、焦慮、月經(jīng)紊亂等圍絕經(jīng)期癥狀,甚至引起骨量丟失、脂代謝紊亂、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加,使患者生理和心理提前進(jìn)入衰老期[1]?；诖?反向添加療法被提出,即在一定范圍內(nèi)補(bǔ)充外源性雌激素減輕GnRH-a所致的圍絕經(jīng)不良反應(yīng),替勃龍是臨床上最常用的外源性雌激素。但由于雌激素補(bǔ)充的劑量難以把控,若超量會(huì)加重原發(fā)疾病,近年來(lái),臨床上開(kāi)始嘗試采取非激素類(lèi)藥物,坤泰膠囊是該類(lèi)藥物的代表[2]。研究對(duì)比了2種藥物對(duì)GnRH-a所致的圍絕經(jīng)癥狀和激素水平的改善效果,以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象納入100例,為2018年3月—2019年3月西寧市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的GnRH-a致圍絕經(jīng)期綜合征患者。根據(jù)其就診順序排號(hào)采用隨機(jī)數(shù)字法平均分為2組,其中一組采用坤泰膠囊作為非激素組(50例):年齡21～39歲,平均年齡(27.8+6.7)歲,GnRH-a平均治療時(shí)間(4.4+0.8)個(gè)月,平均MPS病程(2.6+0.8)個(gè)月;另一組采用替勃龍作為激素組(50例):年齡22～40歲,平均年齡(28.5+6.5)歲,GnRH-a平均治療時(shí)間(4.5+0.9)個(gè)月,平均MPS病程(2.5+0.9)個(gè)月。2組一般臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本次研究經(jīng)過(guò)了西寧市第一人民醫(yī)院倫理學(xué)會(huì)討論通過(guò)。

(1) 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～40歲,因子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病接受GnRH-a治療,近期出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀或根據(jù)激素水平需要進(jìn)行反向添加療法[3],自愿加入本次研究并簽署知情同意書(shū)。

(2) 排除標(biāo)準(zhǔn) 不明原因陰道出血、生殖系統(tǒng)炎癥、腫瘤、雙側(cè)卵巢切除;入組前接受過(guò)相關(guān)治療;合并嚴(yán)重或不穩(wěn)定的軀體或精神類(lèi)疾病;對(duì)本次研究所涉藥物過(guò)敏。研究經(jīng)西寧市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)認(rèn)證批準(zhǔn)。

1.2 方法

非激素組:采用相應(yīng)藥物治療,坤泰膠囊(貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:Z20000083,規(guī)格:0.5 g/粒),口服(4粒/次,3次/天),療程3個(gè)月。

激素組:替勃龍(利維愛(ài),N.V.Organon,生產(chǎn)批號(hào):H20160575,規(guī)格:2.5 mg/片),每日固定時(shí)間口服(1片/次,1次/天),療程3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①血清性激素水平:采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)治療前后患者血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)水平;②骨量:采用Lunar DPX 型雙能X線骨密度檢測(cè)儀,測(cè)定治療前后患者者腰椎(L2～L4)和股骨頸(Neck)骨密度值;③圍絕經(jīng)期癥狀:治療前后采用Kupperman評(píng)分(KI評(píng)分)對(duì)患者失眠、潮熱出汗、頭痛等13項(xiàng)圍絕經(jīng)期癥狀進(jìn)行評(píng)分,滿(mǎn)分為63分,得分高代表癥狀重[4]。采用焦慮自評(píng)量表(SAS)對(duì)患者治療前后焦慮情緒進(jìn)行評(píng)估,得分高代表焦慮程度重。采用生活質(zhì)量評(píng)定量表(MENQOL)對(duì)患者心理、生理、血管舒縮、性生活4個(gè)維度共29個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估,得分高代表生活質(zhì)量差。④療效判定[5]:根據(jù)KI評(píng)分下降率=(KI治療前-KI治療后)/ KI治療前× 100%計(jì)算,超過(guò)90%為痊愈,70%～89%為顯效,30%～69%為有效,低于30%為無(wú)效,總有效=痊愈+顯效+有效。⑤記錄用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后性激素改善情況

治療前,兩組患者血清性激素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,兩組FSH水平均較治療前降低,E2水平較治療前升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非激素組FSH水平低于激素組,E2水平高于激素組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組治療前后血清性激素水平比較見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清性激素水平比較Table 1 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups before and after treatment

2.2 兩組治療前后骨密度改善情況

治療前,兩組患者骨密度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,兩組患者腰椎骨密度、激素組股骨頸骨密度與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非激素組股骨頸骨密度較治療前和激素組升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后圍絕經(jīng)期癥狀改善情況

治療前,兩組KI評(píng)分、SAS評(píng)分、MENQOL評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,兩組上述評(píng)分均較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),非激素組KI評(píng)分、SAS評(píng)分、MENQOL評(píng)分均低于激素組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

2.4 兩組臨床療效及安全性對(duì)比

非激素組臨床總有效率為94.0%(痊愈30例,顯效10例,有效7例),激素組臨床總有效率為70%(痊愈20例,顯效10例,有效5例),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.909,P=0.001)。非激素組用藥期間出現(xiàn)2例乳房脹痛、3例上腹不適,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%,激素組出現(xiàn)1例陰道流血、2例頭痛眩暈、2例惡心、1例轉(zhuǎn)氨酶升高,不良反應(yīng)發(fā)生率為12.0%,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.102,P=0.749)。

表2 兩組治療前后腰椎、股骨頸骨密度比較Table 2 Comparison of bone mineral density of lumbar spine and femoral neckbetween the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后KI評(píng)分、SAS評(píng)分、MENQOL評(píng)分比較分)Table 3 Comparison of KI score,SAS score and MENQOL score between the two groups before and after treatment

3 討論

GnRH-a是治療雌激素依賴(lài)性婦科疾病的常用藥物,其通過(guò)降調(diào)垂體功能將體內(nèi)E2維持在低水平狀態(tài),促進(jìn)慢性病灶壞死、萎縮,在子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病治療方面效果確切,但由此引起的絕經(jīng)相關(guān)癥狀以及長(zhǎng)期雌激素水平低下造成的骨量丟失成為影響GnRH-a療效的重要因素,部分患者不得不停止治療[6]。

反向添加療法通過(guò)補(bǔ)充外源性雌激素改善圍絕經(jīng)癥狀,但必須嚴(yán)格控制劑量,同時(shí)密切監(jiān)測(cè)激素水平,一旦超量將對(duì)原發(fā)病造成影響,引起原發(fā)疾病治療失敗或復(fù)發(fā),這一問(wèn)題在一定程度上限制了該藥物的應(yīng)用[7]。坤泰膠囊是非激素類(lèi)復(fù)方中成藥制劑,長(zhǎng)期以來(lái)用于生理性圍絕經(jīng)期綜合征的治療,效果顯著,近年來(lái)大量研究證實(shí),該藥用于卵巢早衰和醫(yī)源性圍絕經(jīng)期綜合征亦有確切療效[8]。從性激素水平方面,雖然二者對(duì)卵巢功能都有一定改善,但非激素組FSH水平低于激素組,E2水平高于激素組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明坤泰膠囊對(duì)卵巢功能改善效果更顯著。中醫(yī)認(rèn)為卵巢功能衰退的病因是肝腎虧虛、氣血不足和血運(yùn)不暢,因此,治療應(yīng)以補(bǔ)腎填精、疏肝理脾和養(yǎng)血活血為原則[9],坤泰膠囊含熟地黃、黃連、白芍、阿膠、黃芩、茯苓6味中成藥,熟地黃性溫,是滋陰養(yǎng)血、填精益髓之要藥,黃芪、黃連兼具清熱燥濕、瀉火解毒之功效,白芍?jǐn)筷?茯苓安神,阿膠補(bǔ)氣血[10-12],熟地與白芍、阿膠相伍,茯苓可制熟地滋膩礙脾之性,幾種成分滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)肝護(hù)脾功效相輔相成,極大程度上改善卵巢功能,提高E2水平,效果優(yōu)于外源性雌激素替勃龍[13]。替勃龍作為一種性激素類(lèi)藥物,一般用于自然或外科手術(shù)等原因引起的絕經(jīng)疾病,通過(guò)激素的反向調(diào)節(jié)來(lái)改善GnRH-a所導(dǎo)致的絕經(jīng)癥狀和激素水平異常的疾病,在整個(gè)治療的過(guò)程中由于對(duì)藥物劑量的要求相對(duì)較高,所以很容易出現(xiàn)用藥過(guò)多或者不良反應(yīng)的出現(xiàn),此藥理副作用常常被臨床醫(yī)生所詬病。在防治骨量丟失方面,非激素組股骨頸骨密度值高于治療前和激素組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但腰椎骨密度水平兩組均未見(jiàn)明顯改善。GnRH-a所致的骨量丟失在治療3個(gè)月開(kāi)始即可顯現(xiàn),停藥6個(gè)月依然可持續(xù)存在[14],因此臨床上對(duì)患者進(jìn)行GnRH-a治療時(shí),一般加用維生素D或鈣劑防治骨量流失。此外,研究入組患者GnRH-a療程較短(2～6個(gè)月),部分可能尚未出現(xiàn)骨量流失情況,因而二者在對(duì)骨密度水平方面的改善效果并不顯著,但依然可見(jiàn)非激素組的微弱優(yōu)勢(shì)。在圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀改善方面,非激素組的優(yōu)勢(shì)比較明顯,KI評(píng)分、SAS評(píng)分、MENQOL評(píng)分均低于激素組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。KI評(píng)分作為評(píng)價(jià)圍絕經(jīng)期的重要權(quán)威量表,目前世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將KI作為了判定療效的重要標(biāo)準(zhǔn)[15]。KI評(píng)分詳細(xì)評(píng)估了失眠、潮熱出汗、感覺(jué)異常、骨關(guān)節(jié)痛等13項(xiàng)軀體癥狀的嚴(yán)重程度,而SAS則進(jìn)一步從患者情緒和心理角度進(jìn)行評(píng)估,MENQOL評(píng)分體現(xiàn)了卵巢衰退引起的各種癥狀對(duì)患者日常生活的影響程度,3個(gè)量表從軀體、心理、生活質(zhì)量方面對(duì)患者治療效果進(jìn)行了全面的評(píng)估。上述各指標(biāo)主要與藥物的療效和副作用直接相關(guān),在本次研究中非激素組在未增加副反應(yīng)的前提下,明顯提高了療效,治療總有效率達(dá)94.0%,高于激素組的70.0%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。可見(jiàn)在安全性和療效性上坤泰膠囊相比于替勃龍更加具有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述,非激素類(lèi)藥物坤泰膠囊對(duì)GnRH-a所致圍絕經(jīng)期癥狀和激素水平的改善效果優(yōu)于激素類(lèi)藥物替勃龍,坤泰膠囊以其更高的療效和藥物安全性值得該病情狀況下推薦使用。