王婉晴 靳路遠

(首都醫(yī)科大學附屬北京口腔醫(yī)院, 北京 100050)

1 個人簡介

范志朋教授(圖1)，中共黨員，現任首都醫(yī)科大學附屬北京口腔醫(yī)學研究所副所長，首都醫(yī)科大學附屬北京口腔醫(yī)院院長助理、教授、研究員、博士生導師。

圖1 范志朋教授

1991年考取北京醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院口腔醫(yī)學專業(yè)七年制本碩連讀生，導師趙福運教授。2001年進入首都醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院攻讀口腔頜面外科博士，師從口腔頜面外科專家王松靈院士。2004年博士畢業(yè)后，在王松靈院士的推薦下，去往美國密西根大學牙醫(yī)學院，跟隨國際知名專家王存玉教授(美國國家醫(yī)學院院士、中國工程院外籍院士)學習3年。在最初的一年中，研究方向的調整、文化環(huán)境的改變、實驗的高失敗率、實驗成果取得的艱難性使得范志朋教授曾想要放棄，最后在王松靈教授的鼓勵下堅持下來。第二年他覺得在知識的學習、環(huán)境的適應以及和大家的交流方面都有了些進步，到第三年就基本熟練了，實驗失敗率也下降不少，課題做得比較順利。原本計劃在國外學習兩三年，但隨著研究的不斷深入，范志朋教授卻感覺越學自己越不懂，于是又跟隨王存玉教授的研究團隊到了加州大學洛杉磯分校牙醫(yī)學院繼續(xù)學習了兩年。

2009年，完成了5年博士后研究工作后，范志朋教授學成歸國，在國內不少高校、醫(yī)院向他伸出橄欖枝的情況下，依然選擇留在了首都醫(yī)科大學附屬北京口腔醫(yī)院，報答師恩，為母校的建設發(fā)展盡一份力。

經歷過醫(yī)生和科研工作者兩種角色的轉換后，范志朋教授最終選擇了成為一名科研工作者，而且對臨床和科研有了自己的理解和認識：臨床很多時候有些重復，而科研要不斷創(chuàng)新，要時刻追蹤國內外最新的前沿科技，不停地看文獻，不停地學習，永遠沒有止境，面對失敗還需要強大的內心。他認為做科學研究第一是個人興趣，第二要有堅持的精神，第三要有樂觀的心態(tài)，第四要有一顆包容的心，第五要有點小的運氣?？蒲杏袝r候需要靠運氣，但是如果前幾者都沒有，光靠運氣也一定什么都得不到。堅持堅持再堅持，努力努力再努力，不可能永遠運氣不好，不停地思考，相信總有一天運氣會降臨！

范志朋教授發(fā)表SCI論文106篇，其中以通信/第一作者在NatCellBiol、CellStemCell、StemCells、JDentRes等雜志發(fā)表SCI論文52篇；近5年以通信/共同通訊作者在干細胞領域專業(yè)期刊StemCells、StemCellResTher及口腔醫(yī)學專業(yè)雜志OralDis、JEndod等發(fā)表SCI論文34篇。獲得國家杰出青年科學基金等課題資助，入選萬人計劃科技創(chuàng)新領軍人才、科技部中青年科技創(chuàng)新領軍人才、北京市高層次創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才支持計劃-領軍人才等人才項目。獲得國家科技進步二等獎、北京市科學技術獎一等獎、中華口腔醫(yī)學會科技獎二等獎、中華醫(yī)學科技獎三等獎(圖2)等5項獎勵；申請發(fā)明專利11項，授權5項?，F擔任中華口腔醫(yī)學會口腔生物醫(yī)學專業(yè)委員會副主任委員、中華口腔醫(yī)學會口腔遺傳病與罕見病專業(yè)委員會副主任委員、中華口腔醫(yī)學會口腔醫(yī)學科研管理分會常務委員、中國生物醫(yī)學工程學會組織工程與再生醫(yī)學分會委員、中國醫(yī)藥質量管理協會臨床試驗及大數據質量管理分會委員、北京口腔醫(yī)學會口腔生物醫(yī)學專業(yè)委員會主任委員、北京口腔醫(yī)學會常務理事、北京生物醫(yī)學工程學會常務理事、IntJOralSci雜志編委、《口腔生物醫(yī)學》雜志副主編、《北京口腔醫(yī)學》雜志編委等。作為“全國高等院校研究生口腔醫(yī)學專業(yè) ‘十二五’規(guī)劃教材”《口腔頜面部發(fā)育生物學與再生醫(yī)學》副主編等編寫規(guī)劃教材及專著6部。

圖2 范志朋教授獲中華醫(yī)學科技獎三等獎

范志朋教授2016年獲得國家杰出青年科學基金資助；并入選2012年教育部新世紀優(yōu)秀人才項目、2014年北京市百千萬人才工程項目、2015年北京高層次創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才支持計劃-領軍人才等人才項目、2017年科技部中青年科技創(chuàng)新領軍人才項目及2018年萬人計劃科技創(chuàng)新領軍人才項目。

2 主要學術貢獻

2.1 口腔頜面遺傳病致病基因及分子機制研究

在攻讀博士研究生階段，范志朋教授在我國口腔頜面外科專家王松靈教授和中國科學院沈巖院士指導下，通過與國家人類基因組北方研究中心合作，從事口腔頜面部遺傳性疾病致病基因及致病機制方面的研究工作，揭示了家族性面橫裂及痣樣基底細胞癌綜合征致病基因PTCH2突變對其功能的影響和分子機制，在中國漢族遺傳性毛細血管擴張癥的家系中發(fā)現了致病基因ALK1的新突變，以第一/并列第一作者在醫(yī)學遺傳學領域著名雜志JMedGenet和口腔醫(yī)學領域權威雜志JDentRes等發(fā)表SCI論文4篇[1-2]。

2.2 組蛋白甲基化在間充質干細胞功能調控的作用及表觀遺傳分子機制的研究

在美國密西根大學牙醫(yī)學院及加州大學洛杉磯分校牙醫(yī)學院進行五年博士后研究時，范志朋教授主要從事干細胞生物學方面的研究，進行了組蛋白甲基化在牙源性間充質干細胞功能調控的作用及表觀遺傳分子機制的研究，發(fā)現組蛋白去甲基化酶KDM2B可以與BCOR、BCL6形成蛋白復合體通過調控組蛋白H3K4me3和H3K36me2的甲基化狀態(tài)調節(jié)下游基因AP2a的表達、牙源性間充質干細胞成骨/成牙分化及組織再生功能(圖3)。研究成果發(fā)表于國際知名雜志NatCellBiol(2009年，IF 19.5，第一作者)[3]。繼而，在王存玉教授指導下，研究發(fā)現組蛋白去甲基化酶KDM6B調節(jié)組蛋白H3K27me3甲基化狀態(tài)來控制HOX基因的表達、骨髓間充質干細胞成骨分化及組織再生功能；而組蛋白去甲基化酶KDM4B通過調節(jié)組蛋白H3K9me3 甲基化狀態(tài)來控制DLX基因的表達、骨髓間充質干細胞成骨分化及組織再生功能；并且揭示了KDM4B、KDM6B和組蛋白H3K9me3、H3K27me3對機體衰老與間充質干細胞功能的相互作用及調控機制(圖3)。研究為增強骨髓間充質干細胞的成骨分化及組織再生功能提供了重要靶基因，成果作為封面論文發(fā)表于國際知名雜志CellStemCell(2012年，IF 25.3共同第一作者)[4]；位列當年CellStemCell雜志TOP10論文，被Science Daily 作為“Science News” 及MesenchymalCellNews作為“Top Story”報道，還被F1000收錄并述評及SciTranslMed(2012年)引用及評述。

圖3 組蛋白去甲基化酶對間充質干細胞成骨/成牙分化等功能及口腔頜面組織再生的影響及調控機制

2.3 干細胞介導的口腔頜面組織再生修復與功能重建的作用及機制研究

在口腔臨床上，因先天或后天原因導致的牙頜畸形、缺損和功能障礙在臨床上非常常見，嚴重影響患者的顏面外形、口頜系統功能及身心健康。目前間充質干細胞結合組織工程技術再生牙頜組織已經成為口腔醫(yī)學研究的關鍵前沿課題，但再生牙頜組織的種子細胞來源有限；再生過程中間充質干細胞發(fā)揮功能的分子調控機制尚不清楚；此外，還存在手術植入方式創(chuàng)傷大、適應證受到限制等問題；限制了其研究和應用。針對口腔臨床問題，范志朋教授在2009年學成歸國后，以牙頜組織生物性再生修復與功能重建為研究方向，在牙頜組織再生種子細胞的挖掘、調控機制及應用等方面進行了系統性、創(chuàng)新性的研究。

2.3.1 組蛋白甲基化在牙源性及非牙源性間充質干細胞的功能調控作用及分子機制的研究

在國家自然科學基金及2011年度北京市“十百千”衛(wèi)生人才“十”層次人選項目等的資助下，范志朋教授所帶領的課題組發(fā)現組蛋白去甲基化酶KDM2A與BCOR結合成蛋白復合體通過調節(jié)下游基因-表皮生長因子EREG、KDM6B及下游基因-細胞因子IGFBP5，進而調控牙源性及骨髓、臍帶間充質干細胞成骨/成牙分化等功能和牙頜組織再生功能，闡明了其分子調控機制；并進一步揭示組蛋白H3K4me3、H3K36me2和H3K27me3在牙源性及骨髓、臍帶間充質干細胞定向分化及組織再生中的作用(圖3)。發(fā)現 EREG及IGFBP5可以作為新的、關鍵的候選細胞因子，用于組織工程化的牙頜組織再生并擴展其應用；并為促進牙頜組織再生的藥物研發(fā)提供了理論依據和關鍵靶點。通過上述研究揭示了間充質干細胞成骨/成牙定向分化等功能的組蛋白甲基化表觀遺傳調控機制，發(fā)現了新的、促進間充質干細胞介導的牙頜組織再生的重要靶基因(圖4)[5]。

圖4 在小型豬牙周炎動物模型上局部注射rhIGFBP5重組蛋白促進牙周組織再生，抑制局部炎癥

2.3.2 非牙源性間充質干細胞牙向分化潛能及其基因表達譜的研究

由于臨床進行組織再生需要大量的干細胞，目前的研究表明牙源性間充質干細胞是牙齒組織再生的最佳種子細胞，但其來源有限，限制了其應用。非牙源性間充質干細胞中臍帶、骨髓間充質干細胞具有來源廣泛、可用于自體移植等優(yōu)勢，而且已經建立了干細胞庫，可作為潛在的牙齒組織再生的替代細胞，但其牙向分化潛能和調控機制不清楚，是否適用于牙齒組織再生尚缺乏證據。范志朋教授帶領課題組研究分析了臍帶、骨髓這兩種非牙源性間充質干細胞牙向分化潛能及其基因表達譜，發(fā)現了增強其牙向分化的關鍵候選靶基因，為闡明非牙源性間充質干細胞牙向分化機制提供了重要信息，進而通過組蛋白甲基化調控機制的研究促進了非牙源性間充質干細胞牙向分化潛能，研究成果有助于擴展牙齒組織再生的種子細胞來源，促進非牙源性間充質干細胞介導的牙齒組織再生[6-7]。

2.3.3 干細胞微創(chuàng)植入方法的研究

目前間充質干細胞介導的牙頜組織再生多采用手術植入方式，存在創(chuàng)傷大、適應證受到限制等問題，限制了其臨床研究和應用，因此在研究增強間充質干細胞再生牙頜組織功能的同時，還需要研究干細胞微創(chuàng)植入方法。范志朋教授帶領課題組通過研究發(fā)現，在牙周組織局部利用加壓注射的方式、采用骨膜下多點注射間充質干細胞能夠明顯緩解、控制牙周局部炎性反應，并且可以良好地修復再生牙周炎導致的牙周組織缺損；從而創(chuàng)建了干細胞再生牙周組織的微創(chuàng)植入方法，為臨床利用間充質干細胞治療牙周炎提供了一種微創(chuàng)、簡便、有效的技術方法，減少患者痛苦，擴大臨床適應證[8]。此外范志朋教授還參與制定牙源性干細胞庫的各種標準，建立人牙源性干細胞庫，申請、籌建干細胞臨床實驗基地及牙周膜干細胞治療牙周炎的臨床實驗等工作，促進口腔基礎研究和臨床相結合及口腔轉化醫(yī)學的發(fā)展。

范志朋教授通過上述研究挖掘新的、可用于牙頜組織再生的種子細胞，發(fā)現促進間充質干細胞成骨/成牙分化等功能及牙頜組織再生的關鍵靶基因，創(chuàng)建干細胞微創(chuàng)植入的新方法；創(chuàng)新性研究成果為促進牙頜組織生物性修復再生與功能重建做出了貢獻。此外，范志朋教授還培養(yǎng)/聯合培養(yǎng)研究生畢業(yè)32人，研究生獲得口腔生物優(yōu)秀青年研究獎一等獎、口腔醫(yī)學青年科學家論壇-明日之星獎、口腔生物醫(yī)學新銳獎二等獎、中華口腔醫(yī)學會口腔新秀獎二等獎等各類獎項20項。