趙之玥 張 羅

(首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院，北京 100730)

以過敏性鼻炎和慢性鼻竇炎為代表的慢性鼻病是臨床常見的難治性疾病，存在發(fā)病率高、發(fā)病機制復雜、臨床缺乏根治性治療方法等諸多問題，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。張羅教授從首都醫(yī)科大學畢業(yè)后，進入首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科工作，帶領(lǐng)慢性鼻病臨床科研團隊歷時30年，在多項國家級課題的支持下，針對慢性鼻病流行病學、發(fā)病機制、臨床診斷治療、構(gòu)建社會防控體系等方面開展了深入研究，取得多項重要創(chuàng)新性研究成果。

1 個人簡介

張羅教授(圖1)，1969年出生于北京，主任醫(yī)師、教授、博士生導師，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院黨委副書記、院長。1988年,張羅考入首都醫(yī)學院(現(xiàn)首都醫(yī)科大學)臨床醫(yī)學專業(yè)；1991年到首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院臨床實習，1993年畢業(yè)后進入耳鼻咽喉頭頸外科工作。1995年，他考取首都醫(yī)科大學耳鼻咽喉科學專業(yè)碩士研究生，師從中國工程院韓德民院士，1997年免試進入博士階段學習，于2000年畢業(yè)獲得醫(yī)學博士學位。

圖1 張羅教授

2001年，32歲的張羅擔任首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院鼻科副主任，成為院內(nèi)最年輕的科室中層干部之一。2000年一次短暫的國際學術(shù)會議經(jīng)歷，讓他深刻體會到了我國鼻科學發(fā)展水平與世界水平之間的差距，同時也萌生了走出去深造的想法。2001年至2003年，張羅赴美國馬薩諸塞大學醫(yī)學院生理系開展博士后研究。經(jīng)過兩年的專心致學，他的科研水平大幅提升，期間兩篇重量級研究成果的發(fā)表，為他帶來美國科研機構(gòu)提供的長期工作崗位和優(yōu)越的生活條件。然而，張羅義無反顧，返回祖國，立志將自己的力量奉獻給祖國的鼻科學事業(yè)?；氐奖本┩梳t(yī)院后，他36歲破格晉升主任醫(yī)師，38歲成為博士生導師。他用國外所學帶領(lǐng)北京同仁醫(yī)院鼻病研究團隊獨立開展以慢性鼻病為代表的一系列基礎(chǔ)和臨床研究，數(shù)項研究成果受到國際同行矚目，在某些鼻科疑難疾病診治方面，已經(jīng)走在了世界前列。

張羅教授重點從事以過敏性鼻炎和慢性鼻竇炎為代表的慢性鼻病發(fā)病機制和臨床診療研究。曾獲國家科技進步二等獎2項(排名第2和第5)，北京市科學技術(shù)獎一等獎1項(排名第1)、華夏醫(yī)學科技獎一等獎1項(排名第1)(圖2)和北京市科學技術(shù)二等獎4項(排名第1、第2、第3和第4)。以(共同)通訊或第一作者發(fā)表文章508篇，其中英文文章226篇。獲得發(fā)明專利2項、實用新型專利23項和外觀設(shè)計專利1項。合作主編和副主編等專著8部。主持教育部創(chuàng)新團隊發(fā)展計劃、國家自然科學基金重點項目和國際合作研究項目、科技部973計劃前期研究專項等課題21項；入選“萬人計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、北京學者計劃、新世紀百千萬人才工程國家級人選等人才項目14項。獲得全國優(yōu)秀科技工作者、中國青年科技獎、國務(wù)院政府特殊津貼專家、北京市“突貢”專家、北京市五四獎?wù)聵吮捅本┦辛魧W人員創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)特別貢獻獎。

圖2 張羅教授獲華夏醫(yī)學科技獎一等獎

2 主要學術(shù)貢獻

張羅教授主持制訂了我國過敏性鼻炎領(lǐng)域第一個英文診療指南[1]、過敏性鼻炎免疫治療領(lǐng)域第一個英文診療指南[2]、過敏性鼻炎和哮喘舌下免疫治療領(lǐng)域第一個英文診療指南[3]以及我國慢性鼻竇炎領(lǐng)域第一個英文診療指南[4]。他先后23次參與制訂國際指南類文件，16次受邀撰寫英文綜述，在國際學術(shù)會議發(fā)言49次。2018年和2019年分別受邀擔任InternationalForumofAllergy&Rhinology中國和亞洲慢性鼻病專刊客座主編。近期，張羅教授作為中國鼻科學和過敏科學代表，受邀在國際過敏科學和鼻科學論壇發(fā)表主編述評，向國際同道介紹中國抗擊新型冠狀病毒肺炎疫情經(jīng)驗；同時受歐洲過敏和氣道疾病研究教育論壇邀請，錄制中國抗疫?？平?jīng)驗教育視頻，為擴大中國鼻科學和過敏科學在世界學術(shù)領(lǐng)域的影響做出突出貢獻。主要學術(shù)貢獻包括以下方面。

2.1 揭示疾病流行特點。國際首報中國過敏性鼻炎患病狀況，縱向研究發(fā)現(xiàn)近年來呈上升趨勢；明確我國過敏性鼻炎主要過敏原的分布特點和致敏率，提出新型無創(chuàng)診斷和鑒別技術(shù)，降低患者成本

(1)張羅教授帶領(lǐng)團隊于2005年起，采用國際標準化問卷，開展全國11個中心過敏性鼻炎患病率調(diào)查，首次明確我國的過敏性鼻炎患病率為 11%[5]。2011年起再次開展全國18個中心對比研究，發(fā)現(xiàn)全國過敏性鼻炎患病率升高到18%，患病人群達2.5億左右，且哮喘伴發(fā)率超過25%[6]，填補了我國在過敏性鼻炎患病情況縱向研究領(lǐng)域的空白。上述研究被Lancet等期刊他引101次，同時入選中國過敏性鼻炎中文和英文指南。張羅教授帶領(lǐng)團隊進而發(fā)現(xiàn)城市和農(nóng)村過敏性鼻炎的患病狀況顯著不同，提示農(nóng)村患者對疾病的認知程度低于城市患者[7]?；谏鲜鰞?yōu)異工作，張羅教授兩次受邀在Allergy,Asthma&ImmunologyResearch撰寫綜述介紹中國變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)流行情況。

(2)張羅教授團隊進一步明確了我國主要過敏原為塵螨和花粉(圖3)，同時建立過敏原皮膚點刺試驗操作規(guī)范，并提出適用于我國不同地區(qū)的過敏原診斷組套，將過敏原檢測品種由19種降至5種，確診率達96%以上，在減輕患者檢測痛苦的同時，降低患者診斷費用69%[8]，使我國成為世界上第2個具備優(yōu)化診斷組套的國家。

圖3 中國主要過敏原：塵螨(A)和蒿草花粉(B)

(3)既往過敏原的體外檢測技術(shù)為血清特異性IgE檢測技術(shù)，具有一定創(chuàng)傷，且無法診斷AR中的特殊亞型，對慢性鼻炎的其他類型也缺乏鑒別診斷技術(shù)。張羅教授針對以上問題，帶領(lǐng)團隊研發(fā)新型鼻分泌物特異性IgE檢測技術(shù)、鼻腔液基薄層細胞學技術(shù)和鼻呼出一氧化氮(nitric oxide,NO)檢測技術(shù)，提出鑒別診斷和評價炎性反應(yīng)嚴重程度的生物學標志物，既提升了診斷準確率，同時又降低了患者檢查費用，實現(xiàn)了AR體外無創(chuàng)診斷和精準鑒別[9]。

2.2 探索免疫發(fā)病機制。發(fā)現(xiàn)慢性鼻竇炎的全球異質(zhì)性特征，闡明中國慢性鼻竇炎的免疫表型及其與手術(shù)和藥物治療療效的關(guān)聯(lián)，精準預測臨床治療效果；揭示難治性慢性鼻竇炎免疫機制，發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點

(1)張羅教授牽頭建立全球合作研究網(wǎng)絡(luò)，開展國際多中心合作研究，對比亞洲、歐洲和大洋洲6中心慢性鼻竇炎鼻息肉組織輔助性T細胞因子譜，發(fā)現(xiàn)中國北京和成都與日本、歐洲和大洋洲的慢性鼻竇炎患者在T輔助細胞(Th1/Th2/Th17)模式、嗜酸性和中性粒細胞比例以及金黃色葡萄球菌(以下簡稱金葡菌)超抗原分布方面存在明顯差異，首次報告全球慢性鼻竇炎呈現(xiàn)顯著的異質(zhì)性特征(圖4)[10]。該項研究入選過敏科學領(lǐng)域影響因子最高(IF=14.1)的JournalofAllergyandClinicalImmunology主編精選文章，同時被美國著名鼻科學和過敏科學者Borish教授評價為慢性鼻竇炎發(fā)病機制領(lǐng)域“富有價值的重要進展，由此開啟對慢性鼻竇炎重新分型的時代”。

圖4 國際多中心慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)免疫內(nèi)在型差異

(2)張羅教授團隊首次采用聚類分析將中國慢性鼻竇炎伴鼻息肉的組織病理分型分為五型：漿細胞型、淋巴細胞型、混合型、中性粒細胞型和嗜酸性粒細胞型[11]，在此基礎(chǔ)上進一步揭示不同組織病理分型與手術(shù)和藥物治療療效間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)：嗜酸性粒細胞型的術(shù)后復發(fā)率近100%，而漿細胞型和淋巴細胞型術(shù)后復發(fā)率只有7%和6%，混合型和中性粒細胞型對糖皮質(zhì)激素療效欠佳且手術(shù)后復發(fā)率為75%和46%。本項研究為我國慢性鼻竇炎個體化治療方案提供了理論依據(jù)，同時將治療策略推廣至國內(nèi)680家醫(yī)院，顯著提高了全國各地慢性鼻竇炎的診治水平。團隊進一步提出，以組織中嗜酸性粒細胞浸潤比例(27%)作為預測臨床療效、預后的生物標志物，是目前國際認可的最佳標志物[12]，為我國慢性鼻竇炎精準治療打下堅實基礎(chǔ)[12]；提出以鼻竇電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)評分篩竇/上頜竇=2.59作為診斷標準，建立嗜酸性粒細胞型鼻息肉的無創(chuàng)性診斷方法。

(3)研究[13]顯示，難治性慢性鼻竇炎中鼻黏膜金葡菌定植發(fā)揮重要作用，炎性反應(yīng)因子干擾素λ1(interferon-λ1，IFN-λ1)可以有效減少其定植。此外，發(fā)現(xiàn)半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族成員Cystatin 1(CST-1)促進難治性慢性鼻竇炎中嗜酸性粒細胞組織浸潤[14]；二者均成為藥物治療難治性慢性鼻竇炎的新靶點。

2.3 創(chuàng)新臨床治療手段。國內(nèi)創(chuàng)新性應(yīng)用標準化螨過敏原集群皮下免疫治療，入選國際診療指南；開展黃花蒿特異性舌下免疫治療，填補國內(nèi)空白；創(chuàng)新性應(yīng)用經(jīng)鼻霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療慢性鼻竇炎鼻息肉的新途徑，提升療效和安全性；提出治療難治性鼻竇炎的最佳術(shù)式

(1)免疫治療：免疫治療是國際公認唯一可能根治過敏性鼻炎的治療方法，但常規(guī)皮下免疫治療的治療周期長、起效慢且有致死性治療風險。張羅教授帶領(lǐng)團隊在國內(nèi)創(chuàng)新性應(yīng)用國際標準化塵螨過敏原集群皮下免疫治療方式，并開展集群免疫治療和常規(guī)皮下免疫治療的臨床療效和安全性比較，發(fā)現(xiàn)集群皮下免疫治療的療效提高 43%，不良反應(yīng)下降 43%，起效時間提前 57%[15]，是中國大陸唯一同時入選美國和英國最新免疫治療指南的文章。德國過敏科學者Pfaar認為“集群免疫治療可作為皮下免疫治療的新方式，代表了未來的發(fā)展方向”。進而報告全球單中心最大樣本塵螨特異性集群免疫治療的遠期療效[16]，填補該領(lǐng)域的國際空白。團隊開展國內(nèi)第一個花粉疫苗舌下免疫治療研究，該項研究為我國7 000 萬黃花蒿過敏的AR患者提供了可能根治的治療方案[17]。

(2)藥物治療：糖皮質(zhì)激素是治療慢性鼻病的核心藥物。張羅教授團隊在國際上率先采用經(jīng)鼻霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療嗜酸性粒細胞型慢性鼻竇炎的新途徑，進一步闡明了藥物作用的免疫機制[18]，并就該專題發(fā)表邀請綜述[19]。對照研究比較口服、經(jīng)鼻霧化吸入和鼻噴糖皮質(zhì)激素三種不同給藥方式的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)霧化吸入方式的癥狀改善效果為鼻噴給藥的3倍，而且安全性優(yōu)于口服給藥，該項研究入選2019年Allergy,Asthma&ImmunologyResearch雜志主編推薦文章[20]。牽頭進行鼻用激素糠酸莫米松和糠酸氟替卡松的全國多中心研究[21]，顯示藥物能夠顯著改善AR患者癥狀和生活質(zhì)量且安全性良好，首次在英文期刊發(fā)表中國大陸鼻用糖皮質(zhì)激素療效和安全性的多中心雙盲隨機安慰劑對照研究。

(3)手術(shù)治療：張羅教授團隊開展了我國迄今唯一關(guān)于難治性慢性鼻竇炎手術(shù)遠期療效的前瞻性隨機對照研究，推薦鼻內(nèi)鏡下根治性術(shù)式為當前治療難治性慢性鼻竇炎的最佳術(shù)式，5年再手術(shù)率降低27.8%[22]。

(4)保護鼻功能：國內(nèi)率先自主研發(fā)用于鼻腔黏液纖毛傳輸系統(tǒng)功能評估的高速數(shù)字化顯微視頻成像分析系統(tǒng)，國際首報呼吸道纖毛擺動頻率振蕩，實現(xiàn)了對纖毛運動狀態(tài)的連續(xù)觀察和對纖毛擺動頻率的精確測量(圖5)[23]，是鼻腔生理功能評估領(lǐng)域的突破性進展。進一步利用該平臺研究鼻用藥物的適宜濃度，提出從保護鼻功能角度，將鼻用縮血管藥物(麻黃堿)的濃度從1%降至0.5%。

圖5 創(chuàng)建高速數(shù)字化顯微成像平臺(A)分析評價纖毛(B)運動功能

2.4 構(gòu)建社會防控體系。闡明空氣污染物加重氣傳花粉致敏性的機制；根據(jù)氣象要素預測花粉過敏發(fā)病狀況，構(gòu)建全國花粉監(jiān)測和預報網(wǎng)絡(luò)；研發(fā)系列個體防護裝置，建立社會防控體系

張羅教授團隊通過研究發(fā)現(xiàn)，空氣中PM2.5可直接上調(diào)過敏性鼻炎患者鼻黏膜2型炎性反應(yīng)，闡明空氣污染物與花粉濃度相關(guān)，可導致花粉孢子破裂，使得花粉期內(nèi)花粉過敏患者增加，進而加重患者的鼻部癥狀(圖6)；該研究發(fā)表在呼吸科學領(lǐng)域排名第一的期刊AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine(IF=17.5)[24]。研究進一步闡明溫度、濕度、水汽壓和海平面氣壓等氣象要素通過影響花粉濃度而影響AR 患者發(fā)病，建立預測人群發(fā)病的數(shù)學模型，進而建立了覆蓋13個省份的花粉濃度監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，為7 000萬花粉過敏患者提供花粉濃度預報服務(wù)，填補了該數(shù)據(jù)在國際網(wǎng)絡(luò)中的空白；同時研究團隊提出，在花粉傳播季節(jié)前的預防性藥物干預方案，可將患者的療效提高34%[25]。為更好地實現(xiàn)對花粉和大氣污染物的有效防護，張羅教授帶領(lǐng)團隊研發(fā)花粉阻隔劑、鼻罩和鼻腔沖洗器等個體防護裝備，實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化產(chǎn)值達1.35 億元，從而形成了空氣花粉監(jiān)測預報、指導預防性用藥和患者個體防護的有效防病體系。

圖6 大氣污染物導致花粉過敏加重的機制

心中有信仰，腳下有力量。只有理想信念堅定的人，才能堅定不移地為實現(xiàn)既定目標而奮斗。三十年前，張羅踏入首都醫(yī)科大學的校門，立志要做一名好醫(yī)生；三十年后，他成長為教育部長江學者特聘教授、斬獲國家杰出青年科學基金、榮膺萬人計劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、北京學者等多項人才稱號。從年輕醫(yī)生成長為具有國際視野的醫(yī)學專家、中國鼻科學的領(lǐng)航者，張羅教授胸懷祖國，矢志不渝，他希望能夠通過自身的努力，將我國鼻科學的發(fā)展帶上更高的臺階，最終引領(lǐng)世界鼻科學的發(fā)展，為實現(xiàn)中華民族偉大復興的中國夢奉獻力量！