胡 磊 周 建 王勁松

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院,北京 100050; 2.首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069)

1 個(gè)人簡(jiǎn)介

王松靈教授(圖1)，博士生導(dǎo)師，口腔醫(yī)學(xué)專(zhuān)家，中國(guó)科學(xué)院院士。1962年11月出生于湖南湘鄉(xiāng)，1989年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)系，獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。1989年至2005年就職于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院，歷任放射科科主任、研究所副所長(zhǎng)、副院長(zhǎng)。期間，1991年至1992年在日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)做訪問(wèn)學(xué)者。1996年至1998年在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院牙頜顱研究所做高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者。2005年至今，任首都醫(yī)科大學(xué)副校長(zhǎng)。全國(guó)政協(xié)委員，國(guó)家督學(xué)，中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、北京醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)高等教育學(xué)會(huì)口腔醫(yī)學(xué)教育學(xué)組組長(zhǎng)。擔(dān)任OralDiseases、JournalofOralRehabilitation副主編；《醫(yī)學(xué)教育管理》主編及《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)·今日口腔》主編。自1989年進(jìn)入首都醫(yī)科大學(xué)至2019年當(dāng)選中科院院士，在這30年的奮斗歷程中，王松靈院士取得了卓越成就，相繼創(chuàng)造了口腔界多項(xiàng)“第一”?？谇会t(yī)學(xué)界首位國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者、首批北京學(xué)者入選者、首位中國(guó)科學(xué)院院士當(dāng)選者(圖2)。目前已發(fā)表論文230余篇，其中以通訊作者在PNAS、EMBOJ、Blood、NatCommun等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文120余篇，英文review article 12篇。以第一完成人獲2003及2010年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)兩項(xiàng)、2009及2018年北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)；獲國(guó)際口腔權(quán)威的威廉蓋茨(William J.Gies)獎(jiǎng)、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、中源協(xié)和生命醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)-成就獎(jiǎng)、干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成果獎(jiǎng)、何梁何利獎(jiǎng)，全國(guó)創(chuàng)新?tīng)?zhēng)先獎(jiǎng)狀；入圍Elsevier“中國(guó)高被引學(xué)者”榜，當(dāng)選英國(guó)皇家外科學(xué)院(愛(ài)丁堡)Fellowshipadhominem。

圖1 王松靈院士

圖2 王松靈教授當(dāng)選2019年中國(guó)科學(xué)院院士

2 主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

口腔頜面部包括唾液腺、牙、頜骨及關(guān)節(jié)等組織結(jié)構(gòu)，他們組成相互制約又相互協(xié)調(diào)的功能整體，共同完成發(fā)音、表情、咀嚼、吞咽等一系列復(fù)雜且重要的功能運(yùn)動(dòng)。唾液腺和牙是實(shí)現(xiàn)咀嚼吞咽功能的兩大核心器官，圍繞其功能重建，王松靈院士開(kāi)展了多個(gè)系列研究。

人體唾液腺包括腮腺、頜下腺及舌下腺三大唾液腺及其他小唾液腺，主要分泌唾液維持口腔功能，好發(fā)急慢性炎性反應(yīng)、自身免疫病、放射損傷等疾病。

2.1 提出慢性腮腺炎性疾病新分類(lèi)并創(chuàng)建新療法

1)傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，兒童復(fù)發(fā)性腮腺炎可能是自身免疫病，而王松靈院士團(tuán)隊(duì)的研究[1]表明其與兒童腮腺保護(hù)性免疫低下有關(guān)，該病大多可自愈或轉(zhuǎn)歸為腺體良性肥大，并非自身免疫病。采用腮腺局部碘油灌注取得良好療效，并規(guī)范其治療，避免腮腺毀壞性治療，保存該病的腮腺功能。根據(jù)病因?qū)W特點(diǎn)首次命名“慢性阻塞性腮腺炎”。按照治療原則提出腮腺慢性炎性疾病新分類(lèi)，解決了傳統(tǒng)分類(lèi)命名混亂而難以指導(dǎo)治療的臨床難題。該分類(lèi)被教科書(shū)及專(zhuān)著采用，在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用。應(yīng)用唾液腺內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管腔內(nèi)纖維樣阻塞物為慢性阻塞性腮腺炎的新病因，內(nèi)鏡微創(chuàng)介入技術(shù)剔除纖維樣阻塞物具有較好的臨床療效。主持制定我國(guó)《內(nèi)鏡診斷治療唾液腺疾病操作指南(試行)》，推動(dòng)我國(guó)唾液腺內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用。該系列研究成果獲2003年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

2)舍格倫綜合征(Sj?gren’s syndrome)是一種以炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)唾液腺、淚腺等外分泌腺為主的慢性、系統(tǒng)性自身免疫病?；颊叨嘤忻黠@口干、眼干等癥狀，嚴(yán)重影響患者吞咽、語(yǔ)言等功能。其發(fā)病機(jī)制不清，尚無(wú)有效治療方法[2]。王松靈院士通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，舍格倫綜合征患者全身間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)能力低下，在小鼠動(dòng)物模型上明確異體間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-CXC 趨化因子受體4 軸(SDF-1/CXCR4軸)趨化至病損區(qū)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用從而達(dá)到治療舍格倫綜合征的效果[3]，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)異體間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)分泌骨形態(tài)發(fā)生蛋白 4(bone morphogenetic protein 4, BMP4)及前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)調(diào)控局部免疫[4]?；谝陨涎芯堪l(fā)現(xiàn)，王松靈院士團(tuán)隊(duì)率先開(kāi)展了異體干細(xì)胞全身注射治療舍格倫綜合征的臨床試驗(yàn)，臨床結(jié)果證實(shí)可顯著改善患者口眼干燥癥狀，患者唾液流率增加[3]。該成果被F1000收錄，荷蘭皇家科學(xué)院院士Mummery教授及美國(guó)Hematti教授發(fā)表述評(píng)稱(chēng)該研究建立了治療舍格倫綜合征新的有效方法。

3)因頭頸部腫瘤的放射治療導(dǎo)致的唾液腺放射損傷，機(jī)制不清，治療棘手。王松靈院士團(tuán)隊(duì)首次建立了小型豬腮腺放療損傷疾病模型，明確放療劑量及時(shí)間，為唾液腺放射損傷研究提供了有效的研究模型。在此基礎(chǔ)上，明確早期微血管損傷為唾液腺放射損傷的重要致病機(jī)制[5]。并建立了小型豬腮腺導(dǎo)管基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，運(yùn)用該技術(shù)，通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)AQP1[6]、FGF2[7]及SHH[8]基因，能顯著防治腮腺的放射損傷。該成果為唾液腺放射損傷防治提供了新方法。

2.2 發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜硝酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)通道，揭示硝酸鹽對(duì)器官保護(hù)的新功能

一般認(rèn)為，硝酸鹽及亞硝酸鹽對(duì)人體健康的不利影響較大，而人的唾液中硝酸鹽含量比血液高約10 倍，其生理意義不明。王松靈院士團(tuán)隊(duì)對(duì)唾液中硝酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)源、機(jī)制及功能等進(jìn)行了系列研究，發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)運(yùn)硝酸鹽的關(guān)鍵器官，揭示硝酸鹽有利于人體健康的新功能。

1)發(fā)現(xiàn)腮腺是硝酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵器官：發(fā)現(xiàn)腮腺主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)約25%的硝酸鹽至唾液中[9]，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)首個(gè)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜硝酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)通道(Sialin，SLC17A5)，Sialin 在腮腺、腦、肝、腎等重要臟器中高表達(dá)，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)硝酸鹽進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵第一步(central first step)，硝酸鹽進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為一氧化氮，進(jìn)而發(fā)揮相應(yīng)功能[10]。同期《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,PNAS)發(fā)表專(zhuān)題述評(píng)，認(rèn)為該研究為硝酸鹽在人類(lèi)各組織器官的功能研究及全身性疾病的防治提供了關(guān)鍵性科學(xué)依據(jù)[11]。

2)揭示硝酸鹽保護(hù)器官新功能：明確了唾液中亞硝酸鹽抑制口腔致病菌的作用。發(fā)現(xiàn)應(yīng)激時(shí)，唾液腺可主動(dòng)分泌硝酸鹽進(jìn)入胃腸道以減少胃潰瘍、出血等，發(fā)揮胃腸道保護(hù)功能[12]。CurrentOpinioninGastroenterology發(fā)表的綜述將該成果列為胃十二指腸主要防御機(jī)制之一[13]。研究還表明,口服硝酸鹽通過(guò)調(diào)控腸道菌群平衡達(dá)到預(yù)防腸道炎性反應(yīng)及肥胖[14]、降低活性氧水平預(yù)防全身放射性損傷[15]、抑制細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)唾液腺功能以及預(yù)防肝臟衰老[16]的作用。

上述研究顯示，腮腺通過(guò)調(diào)控硝酸鹽循環(huán)通路促進(jìn)全身健康的新作用，為進(jìn)一步研究硝酸鹽與全身健康功能研究奠定了基礎(chǔ)，該研究成果獲2018年北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)(圖3)。

圖3 發(fā)現(xiàn)人細(xì)胞膜硝酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)通道(Sialin)

2.3 創(chuàng)建小型豬牙發(fā)育研究平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)應(yīng)力調(diào)控恒牙萌出新機(jī)制，提出“組織內(nèi)應(yīng)力調(diào)控器官發(fā)育”學(xué)說(shuō)

闡明牙發(fā)育機(jī)制是牙缺失等牙相關(guān)疾病防治的核心。以往國(guó)內(nèi)外研究牙發(fā)育的動(dòng)物模型主要為嚙齒類(lèi)動(dòng)物，因其牙發(fā)育模式及牙列形式與人類(lèi)相差較大，有明顯局限性。王松靈院士經(jīng)過(guò)十余年研究，利用與人類(lèi)牙發(fā)育模式相似、具有乳恒牙替換的小型豬動(dòng)物模型，創(chuàng)建小型豬牙發(fā)育研究平臺(tái)。系統(tǒng)研究了小型豬不同牙列期各牙位發(fā)生發(fā)育的時(shí)間點(diǎn)及形態(tài)學(xué)變化。建立了小型豬牙胚發(fā)育不同階段的cDNA文庫(kù)、基因表達(dá)譜、非編碼RNA表達(dá)譜、DNA甲基化譜及蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。發(fā)現(xiàn)頜骨通過(guò)外泌體調(diào)控牙冠形成的新機(jī)制[17]。進(jìn)一步王松靈院士團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，乳牙發(fā)育快于頜骨產(chǎn)生的內(nèi)應(yīng)力可抑制恒牙發(fā)育，乳牙萌出內(nèi)應(yīng)力釋放啟動(dòng)恒牙發(fā)育，揭示組織內(nèi)應(yīng)力調(diào)控器官的發(fā)育啟動(dòng)的分子機(jī)制，提出“組織內(nèi)應(yīng)力調(diào)控器官發(fā)育”(Stress-mediated Development Theory)學(xué)說(shuō)[18](圖4)。該研究對(duì)闡明乳恒牙替換及生物力學(xué)對(duì)口腔組織器官的作用和機(jī)制研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

圖4 發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)應(yīng)力調(diào)控恒牙的發(fā)育啟動(dòng)的機(jī)制

2.4 利用異體干細(xì)胞成功實(shí)現(xiàn)生物性牙周組織、牙根和全牙再生

牙是直接行使咀嚼功能的器官,與發(fā)音、言語(yǔ)及保持面部協(xié)調(diào)美觀等均有密切關(guān)系，形態(tài)上分為牙冠和牙根，結(jié)構(gòu)上由牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)、牙骨質(zhì)和軟組織(牙髓)組成。其周?chē)慕M織叫牙周組織，包括牙周膜、牙槽骨等。其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，自我修復(fù)能力有限。目前針對(duì)牙齒缺失、牙周組織缺損的傳統(tǒng)治療方法主要為贗復(fù)體修復(fù)和局部控制，難以實(shí)現(xiàn)形態(tài)和功能的生理性修復(fù)。王松靈院士團(tuán)隊(duì)在已建立的小型豬研究平臺(tái)基礎(chǔ)上，開(kāi)展基于異體干細(xì)胞介導(dǎo)的牙周、生物牙根及全牙功能性再生的臨床前研究，并率先進(jìn)入臨床試驗(yàn)及轉(zhuǎn)化研究。

1)牙周組織再生：針對(duì)牙周炎發(fā)病率高、致病機(jī)制不清、無(wú)有效再生手段等棘手問(wèn)題，首次提出牙周膜干細(xì)胞受損是該病發(fā)生的重要機(jī)制；揭示異體牙源性干細(xì)胞對(duì)宿主T、B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，并率先利用牙源性干細(xì)胞成功再生小型豬牙周炎所致的牙周缺損組織[19-20]。為利用異體干細(xì)胞再生牙周組織提供了免疫學(xué)依據(jù)，為異體牙源性干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)，極大地?cái)U(kuò)展了牙周組織再生的干細(xì)胞的應(yīng)用來(lái)源。東京醫(yī)科齒科大學(xué)Komaki教授在TissueEngineering撰寫(xiě)的綜述指出：“牙源性干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能的發(fā)現(xiàn)，提示可以采用同種異體牙周膜干細(xì)胞移植，尤其是來(lái)自健康年輕捐助者的牙周膜干細(xì)胞治療老年牙周病患者，解決干細(xì)胞來(lái)源不足的難題”[21]。根據(jù)臨床轉(zhuǎn)化需求，建立人的牙齒干細(xì)胞庫(kù)；發(fā)現(xiàn)牙髓干細(xì)胞在來(lái)源、增生、抗衰老等方面有明顯優(yōu)勢(shì)；進(jìn)而研發(fā)出“牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射液”新藥，是我國(guó)新的干細(xì)胞管理?xiàng)l例頒布以來(lái)首個(gè)被國(guó)家受理的干細(xì)胞新藥(受理號(hào)：CXSL700137)。并通過(guò)新藥臨床試驗(yàn)(Investigational New Drug,IND)申請(qǐng)，獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可(圖5)并開(kāi)展臨床試驗(yàn)。前期臨床研究表明，局部應(yīng)用該注射液可有效治療牙周炎，應(yīng)用此藥有望成為治療牙周炎的新方法。

圖5 建立異體干細(xì)胞注射治療牙周炎的新技術(shù)

2)生物牙根再生：王松靈院士團(tuán)隊(duì)與合作者提出“生物牙根再生”新理念，利用干細(xì)胞復(fù)合支架材料，在小型豬頜骨中成功再生具有咀嚼功能的生物牙根，且與種植牙相比有明顯生物學(xué)優(yōu)勢(shì)[22-23]。該生物牙根被美國(guó)國(guó)立牙科博物館永久收藏，展覽注釋為“為牙齒缺失修復(fù)提供全新的生物性修復(fù)方法”，應(yīng)邀撰寫(xiě)國(guó)際教科書(shū)“生物牙根”章節(jié)，獲2010 年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)(圖6)。

圖6 提出“生物牙根再生”新理念,創(chuàng)建異體間充質(zhì)干細(xì)胞再生生物牙根新技術(shù)

3)全牙再生:發(fā)現(xiàn)C-kit陽(yáng)性骨髓細(xì)胞是全牙再生新的種子細(xì)胞[24]，為全牙再生提供了新的種子細(xì)胞來(lái)源。該成果獲得口腔醫(yī)學(xué)權(quán)威期刊JournalofDentalResearch(JDR)最佳封面論文獎(jiǎng)及國(guó)際口腔權(quán)威獎(jiǎng)項(xiàng)William Gies Award。率先利用解離重組技術(shù)實(shí)現(xiàn)了小型豬全牙再生，為全牙再生提供了可靠的技術(shù)方法[25]。進(jìn)一步通過(guò)體外器官培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)追蹤大型動(dòng)物牙胚單細(xì)胞交互和早期牙發(fā)育的形態(tài)發(fā)生過(guò)程。在此基礎(chǔ)上，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案，解決了小型豬大尺寸牙齒需要體內(nèi)長(zhǎng)期發(fā)育和生長(zhǎng)難題，并首次在小型豬頜骨原位實(shí)現(xiàn)了基于細(xì)胞重組構(gòu)建的牙胚再生全牙[26]。為進(jìn)一步開(kāi)展大型動(dòng)物及人類(lèi)牙發(fā)育調(diào)控機(jī)制和全牙再生研究奠定了基礎(chǔ)。

2019年，王松靈教授當(dāng)選中國(guó)科學(xué)院院士，自他踏入口腔醫(yī)學(xué)這一領(lǐng)域以來(lái)已有四十年，期間碰到數(shù)不清的艱難困苦，在毫無(wú)經(jīng)驗(yàn)可循的情況下，憑借著自己執(zhí)著的追求、艱辛的研究、不懈的堅(jiān)持，走出了一條別人沒(méi)走過(guò)的路。“沙漠里建綠洲”是他研究歷程的真實(shí)寫(xiě)照。而他也總結(jié)道：“砥礪前行多艱難，越過(guò)無(wú)數(shù)萬(wàn)重山，凌云頂上風(fēng)光美，更待來(lái)者擎旗領(lǐng)”。王松靈院士的這種精神也傳承給了他的學(xué)生。他常教導(dǎo)學(xué)生“辦法總比困難多” “講別人沒(méi)講過(guò)的故事” “在無(wú)路可走、無(wú)招可出時(shí)，再多堅(jiān)持一天”。迄今，他已培養(yǎng)研究生近百人，其中國(guó)家杰青、優(yōu)青、萬(wàn)人計(jì)劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才等國(guó)家級(jí)及省部級(jí)人才25人。

在2019年12月20日上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織的新晉院士與學(xué)生們面對(duì)面會(huì)場(chǎng)上，王松靈院士談及“成功的秘訣”時(shí)提到“三堅(jiān)”：堅(jiān)持、堅(jiān)守、堅(jiān)定?！皥?jiān)持”不斷克服困難的勇氣和毅力，遇到各種各樣艱難險(xiǎn)阻，要咬牙堅(jiān)持；“堅(jiān)守”底線，不弄虛作假，嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)，與人為善，尊重他人，知恩圖報(bào)；“堅(jiān)定”必勝的信念，充滿(mǎn)自信。醫(yī)學(xué)是充滿(mǎn)挑戰(zhàn)又充滿(mǎn)希望的綜合性學(xué)科，有許許多多的未知在等待著人類(lèi)去探索。祝首都醫(yī)科大學(xué)的同學(xué)們?cè)谏袷サ尼t(yī)學(xué)殿堂發(fā)揮自己的聰明才智，勇于做堅(jiān)持、堅(jiān)守、堅(jiān)定的拓路者，在醫(yī)學(xué)研究中開(kāi)辟自己的新天地，收獲成功和喜悅！