蔡 毅，劉慶林

急性缺血性腦血管病是神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病與多發(fā)病，病因多為頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈主干閉塞，致殘率和病死率均較高，特別是急性大面積腦梗死病情進(jìn)展十分迅速，嚴(yán)重?fù)p害患者神經(jīng)功能，降低其生活質(zhì)量[1]。急性大面積腦梗死發(fā)病后局部缺血組織出現(xiàn)不可逆性壞死，周邊形成缺血半暗帶區(qū)，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)功能損傷，若能早期給予及時(shí)治療、恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)血供，改善腦部組織缺血程度，可有效緩解神經(jīng)功能損傷程度，進(jìn)而改善患者預(yù)后[2]。重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug admistraton， FDA)唯一認(rèn)可用于急性缺血性腦卒中的治療藥物，我國(guó)指南亦推薦發(fā)病4.5 h內(nèi)應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中，可有效挽患者救缺血半暗帶區(qū)，溶解血栓，恢復(fù)梗死區(qū)血供[3]。然而單純采用rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死雖會(huì)取得一定療效，但效果并不理想，且治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性體溫升高[4]。因此尋找更佳治療方式迫在眉睫。近年來(lái)，亞低溫治療作為一項(xiàng)搶救措施廣泛應(yīng)用于急性缺血性腦梗死的治療，其通過(guò)物理形式調(diào)節(jié)患者體溫起到一定的腦保護(hù)作用，并有助于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)和預(yù)后的改善[5]。故有學(xué)者提出在靜脈溶栓治療的同時(shí)聯(lián)合亞低溫治療，可更好地保護(hù)患者腦神經(jīng)功能，提高臨床治療效果[6]。腦梗死發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中氧化應(yīng)激反應(yīng)起關(guān)鍵作用，且是其基本發(fā)病機(jī)制之一，超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平可間接反映機(jī)體氧化與抗氧化能力[7]。心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)、N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、神經(jīng)元特異烯醇化酶(NSE)、S100B蛋白(S100B)均是臨床常用的神經(jīng)損傷因子，與神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、再生密切相關(guān)，在腦缺血損傷后神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)及結(jié)構(gòu)重建過(guò)程中起重要作用[8]?；诖?，本研究旨在觀察局部亞低溫聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療對(duì)急性大面積腦梗死患者氧化應(yīng)激、神經(jīng)功能損傷的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性大面積腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)診斷；②梗死面積≥20 cm2；③首次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間<4.5 h；④無(wú)靜脈溶栓治療禁忌證；⑤年齡52～73歲，性別不限；⑥臨床資料完整。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肺、肝、腎功能不全者；②發(fā)病前有潛伏感染癥狀者；③發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)有腦血管意外行外科大手術(shù)者；④伴自身免疫性疾病者；⑤近3個(gè)月內(nèi)患心肌梗死、血管閉塞性疾病者；⑥凝血功能異常并使用抗凝藥物治療者；⑦24 h內(nèi)轉(zhuǎn)外科手術(shù)者；⑧臨床資料欠缺者。

1.2對(duì)象及分組 選取我院2017年6月—2019年12月收治的符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的急性大面積腦梗死94例，其中男60例，女34例；年齡52～73(61.3±4.1)歲；發(fā)病至溶栓治療時(shí)間2.0～4.2(3.65±0.64)h；梗死面積21～29(24.8±3.2)cm；梗死部位：額顳葉43例，顳頂葉28例，額頂葉23例；治療前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH stroke scale, NIHSS)評(píng)分9～15(11.38±2.47)分；治療前Barthel指數(shù)(Barthel index， BI)19～49(34.10±14.03)；基礎(chǔ)疾病：高血壓病48例，高脂血癥24例，糖尿病15例。所有患者根據(jù)治療方法的不同分為觀察組52例和對(duì)照組42例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意進(jìn)行。

1.3治療方法 兩組入院后均予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括糾正電解質(zhì)紊亂、降壓、降脂、降糖、降顱壓等。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組予rt-PA靜脈溶栓治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合亞低溫治療，具體方法如下。

1.3.1rt-PA靜脈溶栓治療：予rt-PA(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030360)0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，用0.9%氯化鈉注射液按1︰1配比，總劑量的10%在1 min內(nèi)靜脈注射完畢，采用輸液泵將剩余劑量在1 h內(nèi)勻速泵入完畢。24 h后給予阿司匹林抗凝、保護(hù)神經(jīng)及改善循環(huán)等治療。

1.3.2亞低溫治療：rt-PA靜脈溶栓后30～180 min，采用亞低溫治療系統(tǒng)及配套導(dǎo)管(美國(guó)Alsius Corporation公司生產(chǎn))，包括溫度監(jiān)護(hù)儀、溫度控制系統(tǒng)、熱交換系統(tǒng)和滾動(dòng)泵?；颊哳^部用降溫帽包裹，啟動(dòng)治療儀，將溫度控制導(dǎo)管插入鎖骨下靜脈至上腔靜脈控制溫度，水溫維持在6～12℃，鼓膜溫度維持在33～35℃，持續(xù)24 h。亞低溫治療結(jié)束時(shí)取遠(yuǎn)紅外輻射進(jìn)行復(fù)溫，復(fù)溫速度維持在0.5 ℃/h，12～20 h使體溫恢復(fù)至36.5～37.5℃。治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)患者生命體征及電解質(zhì)情況。

1.4觀察指標(biāo)及方法

1.4.1氧化應(yīng)激指標(biāo)：治療前1 d及治療后7 d抽取兩組空腹外周靜脈血5 ml，3500 r/min離心5 min，取上清采用化學(xué)比色法測(cè)定SOD水平，采用硫代巴比妥酸比色法測(cè)定MDA水平，試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.4.2神經(jīng)損傷因子：治療前1 d及治療后7 d抽取兩組空腹外周靜脈血5 ml，3500 r/min離心5 min，取上清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)H-FABP、NT-proBNP、NSE、S100B水平，試劑盒購(gòu)自上海工碩生物技術(shù)有限公司。

1.4.3神經(jīng)功能缺損及日常生活活動(dòng)能力：比較兩組治療前1 d及治療后7 d神經(jīng)功能缺損及日常生活活動(dòng)能力情況。神經(jīng)功能缺損程度評(píng)價(jià)采用NIHSS量表，該量表包括意識(shí)、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙、忽視癥11個(gè)維度，總分0～42分，得分越高說(shuō)明神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[10]。采用BI評(píng)價(jià)患者日常生活活動(dòng)能力，該指數(shù)從進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、控制大便、控制小便、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯10個(gè)方面進(jìn)行評(píng)定，每個(gè)方面記為0～10，指數(shù)越高表示患者日常生活活動(dòng)能力越佳[11]。

在藝術(shù)創(chuàng)作中體現(xiàn)科學(xué)和技術(shù)，科學(xué)技術(shù)也為藝術(shù)的發(fā)展在某種角度上提供支撐。藝術(shù)的生命力在于思維的創(chuàng)意和延展，科學(xué)的職責(zé)在于發(fā)現(xiàn)和探索自然的規(guī)律，技術(shù)的使命在于革新、創(chuàng)造和發(fā)明以解決生產(chǎn)和生活中的實(shí)際問(wèn)題。雖然藝術(shù)與科學(xué)技術(shù)的發(fā)展路徑截然不同，但科學(xué)技術(shù)在材料應(yīng)用、制作手段和場(chǎng)景氛圍等諸多方面影響著藝術(shù)的表現(xiàn)和藝術(shù)家的創(chuàng)作，藝術(shù)家一定程度上對(duì)科技的了解和掌握也會(huì)促進(jìn)其藝術(shù)創(chuàng)作和藝術(shù)行為。

1.4.4不良反應(yīng)：比較兩組治療后7 d內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 不同方法治療的急性大面積腦梗死兩組一般資料比較

2.2治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組治療后SOD水平升高、MDA水平降低，且觀察組SOD水平升高和MDA水平降低程度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 不同方法治療的急性大面積腦梗死兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.3治療前后神經(jīng)損傷因子比較 治療后兩組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平均降低，且觀察組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平降低程度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 不同方法治療的急性大面積腦梗死兩組治療前后神經(jīng)損傷因子比較

2.4治療前后NIHSS評(píng)分、BI比較 與治療前相比，兩組治療后NIHSS評(píng)分降低，而B(niǎo)I升高，且觀察組治療后NIHSS評(píng)分、BI改善程度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 不同方法治療的急性大面積腦梗死兩組治療前后NIHSS評(píng)分、BI比較

表5 不同方法治療的急性大面積腦梗死兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

急性大面積腦梗死是一種因頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈主干閉塞所引起的嚴(yán)重腦血管缺血性疾病，發(fā)病時(shí)神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為偏身感覺(jué)障礙、偏癱、意識(shí)障礙和偏盲等，致殘率和病死率高，嚴(yán)重威脅患者生命安全和生活質(zhì)量[12]。超早期靜脈溶栓治療被認(rèn)為是目前急性大面積腦梗死最有效的治療手段，可迅速恢復(fù)梗死區(qū)微循環(huán)，從而緩解或減輕局部缺血所致的神經(jīng)功能損傷，進(jìn)而改善患者預(yù)后。rt-PA是臨床常用的靜脈溶栓藥物，其為絲氨酸蛋白酶，對(duì)血栓內(nèi)纖溶酶原親和力強(qiáng)，可特異性結(jié)合纖維蛋白，進(jìn)而溶解酶原纈氨酸-精氨酸結(jié)合部，從而激活纖溶酶原，促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)血流供給，挽救該區(qū)域受損的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)[13-15]。然而單純采用rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死雖會(huì)取得一定療效，但效果并不理想，治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性體溫升高，加重腦出血，使得腦梗死面積進(jìn)一步增大，因此尋找更佳治療方式迫在眉睫。

目前已證實(shí)亞低溫治療對(duì)缺血性腦梗死具有確切神經(jīng)保護(hù)作用，研究顯示亞低溫治療通過(guò)降低腦細(xì)胞代謝、減少細(xì)胞毒性物質(zhì)的形成、保護(hù)血腦屏障、減輕腦血管源性腦水腫、抑制氧自由基的產(chǎn)生、減少腦缺血神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，以達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用[16]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，亞低溫治療可改善動(dòng)物模型大腦皮質(zhì)功能，抑制腦氧代謝，保護(hù)血腦屏障，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而改善神經(jīng)功能缺損[17]。故我們將亞低溫治療和rt-PA靜脈溶栓聯(lián)用于急性大面積腦梗死的治療，先經(jīng)rt-PA靜脈溶栓挽救患者缺血半暗帶區(qū)、減少腦細(xì)胞壞死后，再予亞低溫治療減輕患者腦組織水腫、抑制氧自由基形成，共同起到腦保護(hù)作用。

氧化應(yīng)激為急性大面積腦梗死神經(jīng)細(xì)胞損傷的基本作用機(jī)制，腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，大量釋放氧自由基，因此監(jiān)測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)可有效反映病情嚴(yán)重程度和治療效果[18]。MDA為體內(nèi)活性氧族氧化細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸的最終產(chǎn)物，而SOD為機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化酶，二者均為機(jī)體重要的抗氧化酶，其水平可間接反映機(jī)體氧化與抗氧化能力。本研究結(jié)果顯示：兩組治療后SOD水平升高、MDA水平降低，且觀察組SOD水平升高和MDA水平降低程度均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示亞低溫聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可有效減輕患者氧化應(yīng)激反應(yīng)。

急性大面積腦梗死發(fā)生發(fā)展過(guò)程中會(huì)引起一系列神經(jīng)特異性分子分泌異常，其檢測(cè)水平可用于評(píng)估患者神經(jīng)損傷程度。H-FABP高表達(dá)于機(jī)體腦、骨骼肌及心肌組織中，主要作用為調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸濃度，當(dāng)腦細(xì)胞損傷或凋亡后可由細(xì)胞液中釋放出并導(dǎo)致局部組織液或血液含量升高[19]。NT-proBNP是早期腦梗死敏感標(biāo)志物，病發(fā)后因水電解質(zhì)失衡加重腦水腫導(dǎo)致其循環(huán)血中含量迅速升高[20]。NSE、S100B高表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞中，為神經(jīng)損傷特異性標(biāo)志物，可有效反映機(jī)體神經(jīng)損傷程度[21]。本研究結(jié)果顯示：治療后兩組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平均降低，且觀察組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平降低程度均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與治療前相比，兩組治療后NIHSS評(píng)分降低，且觀察組治療后NIHSS評(píng)分改善程度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示亞低溫聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可明顯降低相關(guān)神經(jīng)損傷因子水平，明顯減輕腦神經(jīng)損傷。

本研究還對(duì)治療后患者日常生活活動(dòng)能力恢復(fù)情況及安全性進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示：與治療前相比，兩組治療后BI升高，且觀察組治療后BI改善程度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組治療后7 d內(nèi)總不良反應(yīng)發(fā)生率為17.31%，雖略高于對(duì)照組治療后7 d內(nèi)總不良反應(yīng)發(fā)生率14.29%，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示亞低溫聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可明顯提高患者日常生活活動(dòng)能力，且并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究不足之處在于，納入病例數(shù)較少，病例選取范圍較單一，且觀察時(shí)間較短，下一步我們將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心、長(zhǎng)時(shí)間的進(jìn)一步研究。

綜上，局部亞低溫聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可顯著減輕患者氧化應(yīng)激反應(yīng)、腦神經(jīng)損傷程度，降低相關(guān)神經(jīng)損傷因子水平，改善患者預(yù)后，且治療安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。