何艷菊，翁育清，黃海樂

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis， PC)指新生隱球菌感染所致的肺真菌病。早些年P(guān)C被普遍認(rèn)為僅好發(fā)于人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus， HIV)陽性等有免疫缺陷的人群，但近年研究(特別是我國)發(fā)現(xiàn)，免疫功能正常者的PC病例報道越來越多，這得益于我們的診療技術(shù)和對PC認(rèn)識的逐步提高。但現(xiàn)實中，大部分PC病例初診誤診率仍十分高，主要與PC臨床表現(xiàn)多樣、影像學(xué)表現(xiàn)不典型有關(guān)。2018年1月—2019年6月我院確診HIV陰性的PC患者20例，大多誤診為肺癌或肺炎，本文就此20例進(jìn)行回顧性分析，以進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對PC的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2018年1月—2019年6月我院收治經(jīng)病理證實為肺隱球菌感染且HIV陰性患者20例，其中男14例，女6例；年齡29～64歲，平均年齡50.7歲；有基礎(chǔ)疾病17例，乙型肝炎感染12例，其中5例為隱性感染、2例為病毒復(fù)制期、余為病毒攜帶狀態(tài)，心血管疾病4例，肝硬化3例，近期手術(shù)后3例(2例為胃息肉切除術(shù)、1例為膀胱結(jié)石術(shù))，腫瘤2例，糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、胃炎及長期服用潑尼松各1例，無任何基礎(chǔ)疾病3例。有明確貓狗動物接觸史3例，潮濕環(huán)境接觸史1例。

1.2臨床表現(xiàn) 患者癥狀大多較輕，咳嗽11例，咳痰7例，胸痛3例，咯血2例，發(fā)熱1例,8例無任何癥狀。查體有濕啰音1例，其余無陽性體征。所有患者無頭暈、頭痛、嘔吐、視物模糊、意識改變等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征。

1.3實驗室檢查 所有患者血白細(xì)胞計數(shù)大致正常；C反應(yīng)蛋白升高4例，均值為10.6 mg/L；降鈣素原均無升高，紅細(xì)胞沉降率升高5例，均值為30.8 mm/h，HIV抗體均陰性。見表1。行隱球菌抗原檢測15例，陽性7例；行GM試驗11例，陽性3例；7例行痰培養(yǎng)檢查均陰性。20例均無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，故均未行腦脊液檢查。

1.4影像學(xué)檢查 20例均行胸部CT檢查，12例病灶為多發(fā)，8例為單個病灶;病灶多位于下肺，位于右下肺14例，左下肺6例，右上肺6例，左上肺2例，右肺中葉1例；病灶多位于胸膜下(15例)，其中寬基底緊貼胸膜8例。病灶類型以結(jié)節(jié)型及腫塊型為主，其中結(jié)節(jié)型13例，腫塊型6例，混合型1例，見圖1；病灶有毛刺征者9例，有暈征及支氣管充氣征者各8例，有胸膜牽扯者5例，有空泡者3例。伴縱隔淋巴結(jié)增大4例，伴胸腔積液1例。病灶大多密度較高，增強掃描后以輕中度強化為主，輕度強化11例，中度強化5例,重度強化1例，無強化3例。

表1 人類免疫缺陷病毒陰性肺隱球菌病20例入院時實驗室指標(biāo)

1.5確診方法 20例均由經(jīng)皮肺穿刺活檢或手術(shù)病理證實為隱球菌感染，病理類型均為肉芽腫性變，極個別可見泡沫樣細(xì)胞，所有患者過碘酸雪夫染色(PAS)陽性，六胺銀染色陽性16例。1例手術(shù)切除病理報告為肺孢子菌肺炎，后經(jīng)外送上級醫(yī)院復(fù)核后確診為肺隱球菌感染。

1.6誤診情況 本文20例從有癥狀或檢查發(fā)現(xiàn)病灶到首次入院時間多為10 d至1個月，最長者長達(dá)2年；入院后到確診時間為5～65 d，平均19 d；從入院到使用抗真菌藥物時間為2～75 d，平均24 d。其中12例誤診為肺癌并予手術(shù)切除，誤診為普通肺炎5例經(jīng)抗感染治療無好轉(zhuǎn)，誤診為肺占位性病變3例。首次就診科室：胸外科10例、呼吸科8例、感染科2例。而感染科就診的2例，1例為初診誤診為肺癌，轉(zhuǎn)胸外科手術(shù)切除；另1例為初檢隱球菌抗原陽性，按PC予氟康唑抗真菌治療1個月后病灶稍有吸收，但效果未達(dá)預(yù)期而就診胸外科，并擬診為肺癌而二次住院、手術(shù)切除。

1.7治療和預(yù)后 12例行外科手術(shù)切除，術(shù)后均未行抗真菌治療，術(shù)后3個月左右隨訪4例復(fù)查胸部CT無復(fù)發(fā)，5例術(shù)后復(fù)發(fā)再使用氟康唑抗真菌治療后病灶完全吸收，3例未復(fù)查；8例未經(jīng)手術(shù)治療,僅予氟康唑抗真菌治療后復(fù)查胸部CT示病灶均吸收好轉(zhuǎn)，其中1例治療6個月后病灶吸收50%以上，但服藥1年后病灶未完全吸收，遂予手術(shù)切除。

2 討論

新型隱球菌是一種普遍存在的致病性酵母菌，既往研究認(rèn)為它可在免疫缺陷人群中引起危及生命的感染[1]，國內(nèi)外多項流行病學(xué)研究和薈萃分析均發(fā)現(xiàn)，近十余年來PC發(fā)病率日益上升[2-3]，發(fā)病率現(xiàn)已位居肺真菌病的第三位[4]。國外研究顯示PC患者以免疫抑制人群為主[5]，而國內(nèi)PC患者大部分是非免疫抑制宿主。早些年有報道稱，20%～30%的隱球菌可能自然感染免疫功能正常的健康人[6]，但近期國內(nèi)也有個別報道稱76.1%的PC患者無明確誘發(fā)基礎(chǔ)疾病或易感因素[7]。與上述文獻(xiàn)略有不同，本研究納入患者完全無任何基礎(chǔ)疾病者僅有3例，除去腫瘤、肝硬化、糖尿病、手術(shù)及有使用激素史等易患因素，余7例均無明顯引發(fā)該病的基礎(chǔ)疾病或易感因素，與Vilchez等[8]研究結(jié)果相仿。目前暫無乙型肝炎與隱球菌感染是否有相關(guān)性的報道，但本研究入組患者有乙型肝炎史占比高達(dá)60.0%，這可能與二者發(fā)病均與免疫均能異常有關(guān)。唐吉仙等[9]在探討慢性乙型肝炎患者合并真菌感染一文中提到，患者除了免疫細(xì)胞下降外，乙型肝炎病毒復(fù)制也會使相關(guān)細(xì)胞因子下降，使不完善的免疫系統(tǒng)進(jìn)一步受損，從而為真菌感染創(chuàng)造可能。同時很多研究也表明，分泌干擾素-γ(IFN-γ)的人類Fcγ受體在各種傳染病的發(fā)病中扮演了很重要的角色，其中FcγRⅡB基因在隱球菌感染發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[10]，而IFN-γ在宿主感染隱球菌后啟動的細(xì)胞免疫過程中擔(dān)任重要角色[11]。汪金林等[12]也指出免疫功能正常的PC患者血清中IFN-γ濃度顯著低于健康體檢者。故乙型肝炎和HIV陰性PC患者的發(fā)病可能都與IFN-γ水平低下有一定關(guān)系，提醒我們這類表面看上去免疫功能正常者實際上也可能存在隱匿性免疫功能缺陷。另外，既往研究認(rèn)為鴿糞在隱球菌的傳播中起重要作用，傳播途徑包括吸入空氣中的孢子、創(chuàng)傷性皮膚接種、進(jìn)食帶菌食物[13]，但本文患者均無鴿子或鴿糞接觸史，只有3例有貓狗等動物接觸史，傳播源仍待進(jìn)一步考究。

與大多數(shù)報道一樣，本研究入選患者男性比例高，且好發(fā)于中年人[14]。但PC臨床表現(xiàn)缺乏特異性,輕者無任何癥狀體征,重者會有重癥肺炎表現(xiàn)，患者癥狀的輕重與有無基礎(chǔ)疾病及免疫功能有關(guān)[15]。本研究40.0%的患者完全無癥狀，余患者大多只有輕微咳嗽，而有潛在免疫力低下風(fēng)險者(1例為鼻咽癌合并肝硬化、1例為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并結(jié)核性胸膜炎及長期使用激素患者)則有明顯的咳嗽、咳痰、胸痛癥狀，但因本研究納入病例數(shù)不多，故難以確定其相關(guān)性。

在影像學(xué)表現(xiàn)上，雖然PC影像學(xué)表現(xiàn)具有多形性和多變性[16]，但是也有一定特點，且與宿主免疫狀態(tài)有一定相關(guān)性，免疫功能正常者以結(jié)節(jié)、腫塊型多見，免疫缺陷者以肺炎滲出型多見[17]，本研究也有類似發(fā)現(xiàn)，與車思雨等[18]報道結(jié)果相仿。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PC病灶多分布于胸膜下，以兩肺下葉外帶多見，特別是右肺和下肺葉，且與胸膜關(guān)系密切，這可能是因隱球菌直徑較小，人體吸入后易到達(dá)細(xì)支氣管和終末支氣管等部位[19]，并在胸膜下腺泡中蔓延[20]。與曲霉菌感染等其他真菌感染不同，肺隱球菌感染病灶一般邊界較清晰，CT密度值大多較高，且增強掃描后輕中度強化，強化密度較均一，病灶內(nèi)少有壞死[21]。同時，合并空洞、胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)增大等伴發(fā)癥狀不多見。PC病灶伴有暈征，僅有個別文獻(xiàn)報道，但本報道合并暈征者占40.0%，與米玉成等[22]報道結(jié)果相仿。本文部分病例病灶有毛刺征，主要為結(jié)節(jié)型，與吳明[23]報道結(jié)果相符。腫塊、CT增強掃描后強化及毛刺征可能是誤診的幾個重要因素，而邊界清、合并暈征、無縱隔淋巴結(jié)增大等影像學(xué)表現(xiàn)可能是區(qū)別肺癌的要點。

在實驗室檢查方面，白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白及降鈣素原等指標(biāo)無明顯升高。血清乳膠凝集試驗(LA)作為無創(chuàng)性診斷方法在PC診斷中應(yīng)用較普遍，有著較高的敏感性及特異性[24]。值得注意的是，免疫功能正?；颊週A陽性率不高，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)LA陽性者誤診率低，比LA陰性者能更早得到合理的治療。本文入選的多個病例因LA陰性而誤診為其他疾病并行手術(shù)切除等創(chuàng)傷性診療，故LA不是本病診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，主要適用于早期篩查，臨床對LA陰性又不能排除PC者應(yīng)行肺活檢確診。

本文入選病例確診主要依賴于病理檢查，目前國內(nèi)取得病理組織主要依靠支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺，因PC病灶大多位于肺外帶或胸膜下，故經(jīng)皮肺穿刺活檢陽性率會更高一些，故臨床報道經(jīng)皮肺穿刺活檢對PC是一種快速有效的診斷方法[25]。且PC病理類型也跟宿主免疫狀態(tài)有關(guān)，免疫功能正常者病理常表現(xiàn)為非干酪性肉芽腫性變，可見隱球菌被巨噬細(xì)胞吞噬包裹；免疫功能低下或長期應(yīng)用免疫抑制劑者病理類型則多為粟粒肉芽腫及肺炎型[26]。本研究所有病例病理結(jié)果均為肉芽腫性變，PAS和六胺銀染色陽性率均很高，特別是PAS，陽性率為100%，與文獻(xiàn)報道相仿[27]，但看到孢子的病例不多，故對于一些HE染色下不明原因的肉芽腫性變，應(yīng)加做特殊染色以提高診斷陽性率。

本文入選病例誤診率高，與梅周芳等[15]報道的78.9%相仿。就誤診科室來說，以胸外科最高，12例均誤診為肺癌而行外科手術(shù)切除，誤診率達(dá)100%，其次為呼吸科。但對比發(fā)現(xiàn)：①誤診肺癌者較誤診肺炎者年齡大，影像學(xué)表現(xiàn)以結(jié)節(jié)型為主，毛刺征較明顯，有分葉征表現(xiàn)；誤診肺炎者年紀(jì)較輕，結(jié)節(jié)型或腫塊型均有，暈征者較多，毛刺征少見，且無分葉征。由此可見，年齡大、合并有毛刺征和分葉征的結(jié)節(jié)，是誤診為肺癌的重要因素；而暈征有助于早期診斷PC，此結(jié)論與何劍等[28]結(jié)果相符。劉佳等[29]也發(fā)現(xiàn)單發(fā)腫塊/結(jié)節(jié)型PC特別是有分葉和毛刺征者很容易誤診為周圍型肺癌。②雖然誤診肺炎者和誤診肺癌者均經(jīng)病理確診，但誤診肺炎者的中位誤診天數(shù)較誤診肺癌者少4 d，因前者是經(jīng)經(jīng)皮肺穿刺活檢確診，后者為手術(shù)病理確診，手術(shù)擇期時間較長，故延誤了診治時間。③誤診肺炎者使用抗真菌治療時機也較誤診肺癌者早，這一方面得益于，誤診肺炎者均行隱球菌抗原檢測，這對PC的早期診治有重大幫助；另一方面，誤診肺癌者術(shù)后均未行抗真菌治療，導(dǎo)致部分患者復(fù)發(fā)，延誤治療。

本研究所有經(jīng)氟康唑治療者均有顯著療效，而對誤診為肺癌等其他病變一開始就予手術(shù)切除的患者，術(shù)后有1/3未復(fù)發(fā)，而這些病例全為單一結(jié)節(jié)患者，因隨訪時間可能不夠長，所以不能以此而論術(shù)后是否需常規(guī)抗真菌治療。另外，5例術(shù)后復(fù)發(fā)患者均為多發(fā)病灶者，其中3例有乙型肝炎(還合并高血壓病、鼻咽癌、胃息肉等疾病)，2例無任何基礎(chǔ)疾病，故對有多個病灶、基礎(chǔ)疾病者術(shù)后應(yīng)適當(dāng)選擇抗真菌藥物。抗真菌治療多長時間合適，目前還尚有爭議，但大部分專家仍建議術(shù)后使用2個月的抗真菌藥物[30]。

綜上，本文20例大多臨床癥狀和體征較輕，大部分患者免疫功能正常，但多有乙型肝炎等基礎(chǔ)疾病，病灶多位于胸膜下，邊界較清，CT密度值高，增強掃描后呈輕中度強化，常合并有暈征，毛刺征不少見，病灶有毛刺征和增強掃描強化者多誤診為肺癌。早期識別首先要掌握PC影像學(xué)方面的特點，同時對此類可疑的肺結(jié)節(jié)患者，應(yīng)盡快行血清LA和(或)肺穿刺活檢，減少因誤診導(dǎo)致的沒必要的手術(shù)創(chuàng)傷。同時，對已行手術(shù)切除者應(yīng)據(jù)個體情況決定是否繼續(xù)予抗真菌治療和預(yù)防復(fù)發(fā)。跟其他真菌病一樣，PC發(fā)病、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理類型等均跟患者的免疫功能有很大關(guān)系，我們需要進(jìn)一步行相關(guān)研究以期減少此類患者發(fā)病或改善預(yù)后。