吳長東 侯 銘 楊 嶸 張 靜 范 蕾 梁 玥 王 萍 賀 艷 薛克棟

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種可預(yù)防和可治療的公共衛(wèi)生疾病，是目前世界上第4大死亡原因，預(yù)計2020年將成為第3大死亡原因[1]。COPD可增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險，高達(dá)20%～70%的COPD患者同時患有常被忽視的慢性心力衰竭[2，3]。目前研究認(rèn)為，右心室功能正常與否直接影響著整個循環(huán)系統(tǒng)的功能，因此右心室功能失調(diào)與矯正失衡的問題日益受到重視，隨著檢測手段的改進(jìn)，右心功能在循環(huán)中的意義越來越受到重視[4]。但是由于右心解剖結(jié)構(gòu)及工作方式的特殊性，右心功能的評估仍需借助右心漂浮導(dǎo)管檢測，因其為有創(chuàng)操作檢查，且并發(fā)癥較多，極大限制了其臨床應(yīng)用。

目前COPD患者右心功能評價的主要手段有二維超聲心動圖、B型腦鈉肽(B-type brain natriuretic peptide, BNP)、6分鐘步行試驗(6 minute walking test, 6MWT)、呼吸困難量表(modified medical research council dyspnea scale, MMRC)等單一指標(biāo)，具有一定相關(guān)性，其中二維超聲被認(rèn)為可以準(zhǔn)確的評價右心室收縮和舒張功能不全的發(fā)生，但其準(zhǔn)確性受到多因素影響，仍有一定局限性，臨床應(yīng)用缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[2,4～8]。

2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)強(qiáng)調(diào)慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD) 臨床病情評估的全面性，尤其是癥狀評估的重要性[2]。由此出發(fā)，本研究認(rèn)為目前AECOPD患者右心評估方法單一局限，通過聯(lián)合超聲心動圖、BNP、6MWT、MMRC方法，從右心結(jié)構(gòu)、運(yùn)動耐力、癥狀評估、心功能不全程度多維角度，構(gòu)建COPD患者右心功能不全的多維分級風(fēng)險評分，能夠更加系統(tǒng)全面評估AECOPD患者右心功能不全風(fēng)險，其結(jié)果將優(yōu)于單一方法。

對象與方法

1.研究對象：2016年5月～2018年5月選取在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院急救中心住院的AECOPD患者249例，患者年齡47～85(70.0±6.6)歲；男性146例，女性103例；漢族124例，維吾爾族97例，回族26例，其他少數(shù)民族2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合COPD診治指南(2013年修訂版)明確診斷為AECOPD的患者[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①第一診斷為COPD，但伴有嚴(yán)重心臟、腦、肝臟、腎臟疾病及其他嚴(yán)重的軀體疾?。虎谝庾R不清晰,有精神障礙或神經(jīng)病史；③就診前1個月內(nèi)有不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死，充分休息下心率>120次/分，收縮壓>180mmHg(1mmHg=0.133kPa)，舒張壓>100mmHg；④患有主動脈狹窄、肌肉骨骼疾病、運(yùn)動能力受限、阿爾茨海默病。入組患者均知情同意。

2.研究方法：(1)二維超聲心動圖測量：參照2010年美國超聲協(xié)會制定成人右心功能評價指南評估COPD患者右心收縮及舒張功能，用IE33超聲儀(飛利浦)記錄右心室收縮功能指標(biāo)[三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)、組織多普勒三尖瓣環(huán)的收縮期峰值速度(S′)、右心室面積變化分?jǐn)?shù)(right ventricular fractional area change, RVFAC)]和右心室舒張功能指標(biāo)[E(三尖瓣口舒張早期灌注峰值流速)/E′(三尖瓣環(huán)舒張早期運(yùn)動峰值速度)][4]。(2)6MWT：根據(jù)Zugck等[10]提出的6分鐘步行試驗方法完成試驗，即在平坦的地面30m直線兩端各置一座椅，受試者沿直線盡可能快速來回行走，直到6min時停止，測量步行距離。正式行走前可先試走2次，之后休息1h再行走2次，如果4次行走距離的差距<10%，則以4次結(jié)果的平均值為準(zhǔn)，否則再增加l次；在6min內(nèi)如患者出現(xiàn)疲乏、頭暈、呼吸困難、發(fā)汗、顏面蒼白則立即停止試驗。(3)MMRC：按照改良的英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難量表評分評估呼吸困難評分[8]。(4)BNP測定：采集清晨空腹安靜平臥1h的靜脈血，選用B型鈉尿肽檢測試劑盒(美國Biosite公司)，配套Triage MeterPro熒光免疫分析儀(美國Alere San Diego公司)，測定血漿BNP濃度。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)定義：(1)右心室收縮功能不全二維超聲判斷標(biāo)準(zhǔn)：①TAPSE<16mm;②s′<10cm/s;③RVFAC<35%，滿足以上任何1項提示右心室收縮功能不全；右心室舒張功能不全判定標(biāo)準(zhǔn)：E/E′>6，提示右心室舒張功能不全[4]。以上4項超聲指標(biāo)測量結(jié)果任何1項指標(biāo)陽性則可判斷為二維超聲結(jié)果陽性。(2)6MWT判斷心功能不全標(biāo)準(zhǔn)[10]： 6MWT≥350m為輕度；250m<6MWT<349m為中度；150m<6MWT<249m為重度；6MWT<149m為極重度。(3)MMRC呼吸困難評分標(biāo)準(zhǔn)及分級[8]：0分為輕度只在劇烈活動時感到呼吸困難；1分為在快走或上緩坡時感到呼吸困難；2分為由于呼吸困難比同齡人走的慢或者以自己的速度在平地上行走時需要停下來呼吸；3分為在平地上步行100m或數(shù)分鐘后需要停下來呼吸；4分為明顯的呼吸困難而不能離開房屋或者換衣服時也感到氣短。分級：1分為中度，2分為重度，3～4分為極重度。(4)BNP判斷心功能不全標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2008中西方BNP專家共識[11]，依據(jù)BNP(pg/ml)臨界值，將心力衰竭劃分為0～3級，BNP<25pg/ml為0級；25pg/ml≤BNP<100pg/ml為1級；100pg/ml≤BNP<400pg/ml為2級；BNP≥400pg/ml為3級。以上述實驗指標(biāo)作為右心功能不全發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測因子，參照文獻(xiàn)[4，8，10,11]，右心功能不全評價各指標(biāo)賦分標(biāo)準(zhǔn)見表1。二維超聲心動圖4項試驗指標(biāo)任一項結(jié)果陽性賦1分，陰性賦0分，分值越高，右心功能改變越顯著；BNP賦分0～3分，分值越高，心功能不全程度越重；6MWT賦分0～4分，分值越高，提示6分鐘步行距離越短，運(yùn)動能力越差；MMRC賦分0～4分，分?jǐn)?shù)越高，呼吸困難越重。依據(jù)賦分值及評價標(biāo)準(zhǔn)，建立一個分值范圍為0～15分的量表，計算四分位數(shù)，確定AECOPD患者發(fā)生右心功能不全的風(fēng)險等級，共分為4級，分?jǐn)?shù)越高，右心功能不全風(fēng)險分級越高。

表1 右心功能評價各指標(biāo)賦分標(biāo)準(zhǔn)

結(jié) 果

1.二維超聲心動圖及其他各試驗指標(biāo)： TAPSE為5～24(15.38±4.58)mm，S′為6～23(12.77±3.13)cm/s，E/E′為1.15～7.60(3.96±1.53)，RVFAC為22%～80%(50%±10%)，以4項超聲測量結(jié)果任何1項陽性為判斷標(biāo)準(zhǔn)，則二維超聲結(jié)果全陰性155例(62.2%)，陽性者94例(37.8%)，其中1項陽性者52例，2項陽性者26例，3項陽性者13例，4項陽性者3例。

2.其他各試驗指標(biāo)：BNP為5～472(70.12±96.546)pg/ml，6MWT為100～450(317.87±79.57)m，MMRC為0～4(1.74±0.78)分。

3.AECOPD患者右心功能不全的多維分級風(fēng)險評分的構(gòu)建：二維超聲心動圖結(jié)果陽性率(37.80%)與BNP(58.63%)、6MWT(82.73%)、MMRC(94.78%)判定AECOPD患者發(fā)生右心功能不全的陽性率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(BNP：χ2=33.800，P<0.01；6MWT：χ2=110.035，P<0.01；MMRC：χ2=143.00，P<0.01)。右心功能不全的多維分級評分結(jié)果：1級0～2分，共66(26.6%)例；2級3～5分，共85(34.0%)例；3級6～7分，共54(21.7%)例；4級8～15分，共44(17.7%)例。

4.AECOPD患者右心功能不全的多維分級風(fēng)險評分及單一方法對右心功能不全風(fēng)險評估的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)比較結(jié)果：多維分級風(fēng)險評分、BNP、MMRC、6MWT評價AECOPD患者右心功能不全的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.942(95% CI：0.912～0.972)、0.770(95% CI：0.708～0.831)、0.790(95% CI：0.734～0.846)、0.818(95% CI：0.766～0.869)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，圖1)。

圖1 各單一方法及多維分級風(fēng)險評分對AECOPD患者右心功能不全風(fēng)險評估的ROC曲線

討 論

COPD是全球重要的致殘性和致死性疾病之一，其具有較高的發(fā)生率和病死率，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[2,12]。COPD除了影響呼吸系統(tǒng)，還能導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致呼吸衰竭和肺源性心臟病，引起死亡[13]。近年來COPD導(dǎo)致的右心室功能不全已得到廣泛研究和證實，右心衰竭被認(rèn)為是COPD患者致殘、致死的共同途徑。因此，早期準(zhǔn)確地評價COPD患者右心功能改變對防止病情進(jìn)展為慢性肺源性心臟病有重要臨床價值和臨床意義。

目前研究認(rèn)為COPD患者肺功能的嚴(yán)重程度并不能反映出肺動脈壓高低及右心功能情況，大多數(shù)COPD 患者雖然僅有肺動脈輕度升高，但只要發(fā)生肺動脈高壓，右心功能減退，就可以使COPD 預(yù)后及病死率加倍惡化，一旦發(fā)生慢性肺源性心臟病，其右心結(jié)構(gòu)的改變及功能的減退不可逆[14]。Hilde等[15]研究報道，COPD患者右心功能改變可能發(fā)生在肺血管病變的早期進(jìn)程中。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者普遍存在亞臨床右心功能不全，這使得COPD患者心血管疾病發(fā)生率和病死率增加2～3倍，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[16～19]。隨著檢測手段的改進(jìn)，復(fù)雜心肺交互作用已被識別，右心室功能在循環(huán)中的意義越來越受到重視。目前右心漂浮導(dǎo)管是右心功能的評估“金標(biāo)準(zhǔn)”，因其為有創(chuàng)操作檢查，且并發(fā)癥較多，極大限制了其臨床應(yīng)用。

目前COPD患者右心功能評價多為單一指標(biāo)，并不能準(zhǔn)確系統(tǒng)評估COPD患者右心功能改變，且臨床應(yīng)用缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，到目前為止，仍沒有一個單一指標(biāo)能夠獲得廣泛接受。因此臨床上迫切需要建立一個聯(lián)合評價COPD患者右心功能不全的評估表，能夠早期評價COPD患者右心功能不全的發(fā)生，并指導(dǎo)臨床進(jìn)行病情判定及干預(yù)性治療。因此，本研究通過從右心結(jié)構(gòu)、運(yùn)動耐力、癥狀評估、心功能不全程度多維角度，構(gòu)建COPD患者右心功能不全的多維分級風(fēng)險評分，并驗證其用于COPD患者右心功能不全風(fēng)險評估的效果，是否優(yōu)于單一指標(biāo)。

根據(jù)相關(guān)研究報道，AECOPD患者血漿BNP水平明顯高于穩(wěn)定期COPD患者，提示急性加重期患者可能存在更明顯心功能改變[20]。因此本研究以筆者醫(yī)院住院的249例AECOPD患者為研究對象，參照2010年美國超聲協(xié)會制定《成人右心功能評價指南》，以二維超聲作為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)，通過測定入組AECOPD患者二維超聲心動圖、BNP、6MWT、MMRC各指標(biāo)，分別對AECOPD患者右心收縮及舒張功能進(jìn)行評價[4]。結(jié)果顯示，以二維超聲心動圖為判斷標(biāo)準(zhǔn)，各單一指標(biāo)判斷AECOPD患者發(fā)生右心功能不全發(fā)生陽性率之間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示各單一方法從不同角度對AECOPD患者發(fā)生右心功能不全的診斷效果存在差異，推測原因可能是AECOPD患者右心功能不全的發(fā)生與右心結(jié)構(gòu)改變、心肺交互影響等多種因素有關(guān)，單一方法判斷存在較大個體差異性。本研究從多維角度(右心結(jié)構(gòu)改變、運(yùn)動耐力、癥狀評估和心功能不全程度)構(gòu)建右心功能不全的多維分級風(fēng)險評分表，并對AECOPD患者右心功能不全發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測，結(jié)果顯示，多維分級風(fēng)險評分表預(yù)測右心功能不全發(fā)生的準(zhǔn)確性較BNP、6MWT、MMRC高，ROC曲線下面積0.942(95% CI：0.912～0.972)，這提示多維分級風(fēng)險評分表能夠較好系統(tǒng)地預(yù)測AECOPD患者右心功能不全發(fā)生風(fēng)險，并且優(yōu)于當(dāng)前所使用的BNP、6MWT、MMRC，從而彌補(bǔ)了單一方法的局限性。

綜上所述，本研究構(gòu)建的AECOPD患者右心功能不全的多維分級評分，能夠系統(tǒng)地評估AECOPD右心功能不全風(fēng)險，從而在一定程度上彌補(bǔ)了目前單一方法的不足，其診斷效力優(yōu)于單一指標(biāo)，且臨床應(yīng)用方便，有助于早期進(jìn)行病情評估、治療干預(yù)及預(yù)后判斷。本研究存在一定局限性，因右心漂浮導(dǎo)管為有創(chuàng)操作檢查，并發(fā)癥較多，故未能設(shè)立右心漂浮導(dǎo)管對右心功能評價的對照研究，因此尚需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗證其臨床應(yīng)用的診斷效力，并在基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。