張美微 侯麗輝 李 妍

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)主要表現(xiàn)為稀發(fā)排卵或無(wú)排卵的生殖功能障礙、高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)或臨床高雄、超聲下卵巢呈多囊狀態(tài)，1935年Stein等提出PCOS概念并加以描述[1]。目前國(guó)際上使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為2003年歐洲生殖和胚胎醫(yī)學(xué)會(huì)與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)提出的Rotterdam標(biāo)準(zhǔn)[2]。根據(jù)Rotterdam標(biāo)準(zhǔn)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示PCOS人群中患病率達(dá)6%～10%，中國(guó)不育群體中PCOS的患病率為30%～40%[3，4]。PCOS患者除表現(xiàn)出生殖功能障礙外，同時(shí)伴有嚴(yán)重程度不等的代謝異常，如高脂血癥、高胰島素血癥、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)等，嚴(yán)重者發(fā)生心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。從體征上看PCOS可表現(xiàn)為肥胖型和非肥胖型，其中尤以肥胖者居多，這部分患者多伴有糖代謝異常，Barcellos等[5]研究表明，PCOS患者中糖耐量異常的發(fā)生率高達(dá)31.8%～45.0%，PCOS患者與正常女性比較，IGT的發(fā)生率高達(dá)3倍、T2DM的發(fā)生率高達(dá)6倍，IGT作為T(mén)2DM發(fā)展過(guò)程中的重要階段而存在，并以每年5%～10%的比例自然發(fā)展為T(mén)2DM，且隨著糖代謝狀態(tài)的發(fā)展，糖尿病前期尚可反轉(zhuǎn)，而發(fā)展到糖尿病階段則無(wú)法反轉(zhuǎn)。

近年來(lái)研究者們提出兩個(gè)新型體脂指數(shù)，即脂質(zhì)蓄積指數(shù)(lipid storage index，LAP)和內(nèi)臟脂肪指數(shù)(visceral adipose index，VAI)，二者是繼腰圍(waist circumference，WC)、體重指數(shù)(body mass index，BMI)及血脂指標(biāo)之后，更能綜合系統(tǒng)的用于評(píng)估PCOS患者體脂分布及間接反映糖代謝狀態(tài)的指標(biāo)。研究證實(shí)，VAI可作為一個(gè)初篩PCOS患者有無(wú)糖尿病危險(xiǎn)因素的有用工具，LAP、VAI可作為一個(gè)早期識(shí)別PCOS中可發(fā)展成IR和預(yù)測(cè)心血管代謝相關(guān)性疾病的指標(biāo)，并且有助于評(píng)估瘦型PCOS女性的高雄激素血癥[6]。在阿根廷開(kāi)展的一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示，LAP與VAI是評(píng)估育齡期PCOS患者IR的代表性標(biāo)志物，無(wú)論是否合并高雄激素血癥[7]。本研究回顧性分析黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科門(mén)診臨床科研信息一體化系統(tǒng)PCOS病例800例，時(shí)間節(jié)點(diǎn)為2015年7月～2019年5月，根據(jù)1999年WHO制定的糖代謝狀態(tài)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)分為NGT組、IGT組及T2DM組，分析3組患者一般臨床特征、糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)的差異，并基于Logistic回歸分析及ROC曲線評(píng)估新型體脂指數(shù)LAP對(duì)PCOS患者糖代謝狀態(tài)的預(yù)測(cè)價(jià)值，提高對(duì)PCOS患者糖代謝狀態(tài)的預(yù)測(cè)效能及診斷的敏感度和特異性。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：本研究共納入PCOS患者800例，病例均來(lái)源于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科門(mén)診臨床科研信息一體化系統(tǒng)，時(shí)間節(jié)點(diǎn)為2015年7月～2019年5月，根據(jù)1999年WHO制定的糖代謝狀態(tài)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，將800例PCOS患者分為3組,即NGT組497例、糖IGT組248例及T2DM組55例。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn)；③超聲卵巢多囊改變：至少一側(cè)卵巢有直徑2～9mm的小卵泡≥12個(gè)，和(或)一側(cè)或卵巢體積≥10cm3；④3項(xiàng)中符合2項(xiàng)并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。

3.分組標(biāo)準(zhǔn)：不同糖代謝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO制定的糖代謝分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：正常糖代謝組(NGT組)：G0<6.1mmol/L且G120<7.8mmol/L；糖代謝異常組(IGT組)：G06.1～7.0mmol/L 和(或)G1207.8～11.1mmol/L；糖尿病組(T2DM組)：G0≥7.0mmol/L 和(或)G120≥11.1mmol/L，同時(shí)排除其他應(yīng)激、藥物因素引起血糖增高。

4.觀察指標(biāo)：(1)臨床資料指標(biāo)：年齡、BMI、WC、臀圍(hip circumference,HC)、腰臀比(WHR)。(2)糖代謝指標(biāo)：受試者空腹8h以上進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)和胰島素釋放試驗(yàn)：測(cè)定其空腹(G0/I0)及服糖后30min(G30/I30)、60min(G60/I60)、120min(G120/I120)、180min(G180/I180)的血糖和胰島素水平，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。(3)脂代謝指標(biāo)：總膽固醇(cholesterol total,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)，載脂蛋白A(apolipoproteinA,ApoA) 及載脂蛋白B(apolipoproteinA,ApoB)，并計(jì)算LAP及VAI。

5.計(jì)算公式：胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=G0×I0/22.5；LAP=(WC-58)×TG[8]；VAI=WC/36.58+(1.89×BMI)(TG/0.81)(1.52/HDL)。

結(jié) 果

1.3組患者一般臨床特征的比較：3組患者年齡、BMI、WC、HC及WHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且T2DM組及IGT組的年齡、BMI、WC、HC及WHR顯著高于NGT組，T2DM組的BMI 及HC顯著高于IGT組 (P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般臨床特征的比較

2.3組患者糖脂代謝指標(biāo)的比較:3組患者HOMA-IR、TG、TC、HDL、LDL、Apo-B、LAP及VAI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且T2DM組及IGT組的HOMA-IR、TG、TC、LDL、Apo-B、LAP及VAI均顯著高于NGT組，HDL顯著低于NGT組，T2DM組的HOMA-IR、TG、TC、LDL、Apo-B、LAP及VAI顯著高于IGT組 (P<0.05)；3組患者Apo-A比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 3組患者糖脂代謝指標(biāo)的比較

3.新型體脂指數(shù)與IGT發(fā)病的Logistic回歸分析及ROC曲線:將經(jīng)單因素方差分析結(jié)果顯示3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)LAP及VAI同時(shí)與IGT是否發(fā)病進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。LAP進(jìn)入PCOS患者IGT回歸方程，最終確定PCOS患者IGT的回歸方程為L(zhǎng)ogit(P)=-1.518+0.012 LAP，詳見(jiàn)表3。對(duì)Logistic回歸分析模型中的LAP值為檢驗(yàn)變量做ROC曲線，從圖1可以看出模型可較好地預(yù)測(cè)是否發(fā)生IGT，ROC曲線下面積為0.714，約登指數(shù)(Youden index)為0.329，并預(yù)測(cè)發(fā)生IGT時(shí)LAP的最佳臨界值為41.905。

表3 胰島β細(xì)胞功能相關(guān)評(píng)估指標(biāo)與IGT發(fā)病因素Logistic回歸分析

圖1 ROC工作曲線(曲線下面積=0.714)

圖2 ROC工作曲線(曲線下面積=0.797)

4.新型體脂指數(shù)與T2DM發(fā)病的Logistic回歸分析及ROC曲線:將經(jīng)單因素方差分析結(jié)果顯示3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)LAP及VAI同時(shí)與T2DM是否發(fā)病進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。LAP進(jìn)入PCOS患者T2DM回歸方程，最終確定PCOS患者T2DM的回歸方程為L(zhǎng)ogit(P)=-3.606+0.014 LAP，詳見(jiàn)表4。對(duì)Logistic回歸分析模型中的LAP值為檢驗(yàn)變量做ROC曲線，從圖2可以看出模型可較好地預(yù)測(cè)是否發(fā)生T2DM，ROC曲線下面積為0.797，約登指數(shù)為0.463，并預(yù)測(cè)發(fā)生T2DM時(shí)LAP的最佳臨界值為43.43。

表4 胰島β細(xì)胞功能相關(guān)評(píng)估指標(biāo)與T2DM發(fā)病因素Logistic回歸分析

討 論

Logistic回歸分析為非線性概率的預(yù)測(cè)模型，其特點(diǎn)是一種能夠研究分類(lèi)觀察結(jié)果和一些協(xié)變量之間的多變量分析方法[9]。ROC曲線是反映敏感度和特異性連續(xù)變量的綜合指標(biāo)，是用構(gòu)圖法揭示敏感度和特異性的相互關(guān)系，它通過(guò)將連續(xù)變量設(shè)定出多個(gè)不同的臨界值，從而計(jì)算出一系列敏感度和特異性，再以敏感度為縱坐標(biāo)、1-特異性為橫坐標(biāo)繪制成曲線，曲線下面積越大，診斷準(zhǔn)確性越高。

一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，美國(guó)人對(duì)糖尿病前期的知曉率僅有7%，而相似的研究在中國(guó)進(jìn)行結(jié)果顯示其比例相對(duì)更低[10]。PCOS患者在疾病進(jìn)展過(guò)程中會(huì)發(fā)生不同程度的糖代謝異常，對(duì)于此類(lèi)高危人群在首次就診時(shí)進(jìn)行篩查尤其重要，將大大減少糖尿病的發(fā)生率。Hirani[11]的研究指出，肥胖對(duì)血糖的影響并不僅與脂肪的含量相關(guān)，更與脂肪的分布密切相關(guān)。LAP是Kahn[12]提出的一種新型體脂指數(shù)，通過(guò)對(duì)美國(guó)國(guó)家營(yíng)養(yǎng)學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，LAPBMI 更能識(shí)別心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且其對(duì)脂質(zhì)蓄積水平的評(píng)估更勝于WC、BMI 等測(cè)量指標(biāo)。這個(gè)指標(biāo)結(jié)合了反映內(nèi)臟脂肪蓄積的腰圍和反映血脂情況的甘油三酯兩項(xiàng)指標(biāo)，將測(cè)量指標(biāo)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相結(jié)合，更加全面地評(píng)估體內(nèi)脂質(zhì)蓄積情況。

脂肪組織功能復(fù)雜，因其解剖分布的不同其功能也不同，那么定義和量化特定環(huán)境中可能代表某些生理危險(xiǎn)的脂質(zhì)積累，就有助于更深入地認(rèn)識(shí)脂肪組織在疾病的病理生理過(guò)程中的作用及其在預(yù)測(cè)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上的價(jià)值。腹型肥胖與高TG與IR、胰島細(xì)胞損失關(guān)系十分密切，因此與WC及WHtR比較，LAP能夠更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)PCOS患者的糖代謝狀態(tài)，研究證實(shí)LAP預(yù)測(cè)糖尿病前期發(fā)生的效能優(yōu)于WC、WHtR[13]。目前研究已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到脂肪分布模式是心血管和代謝性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而既往國(guó)內(nèi)外對(duì)體脂分布的研究?jī)H局限于WC、WHR、腰高比等少數(shù)傳統(tǒng)指標(biāo)的分析，研究顯示PCOS患者中LAP與IS下降相關(guān)，且LAP較WC能更好的反映IR[14，15]。LAP不僅反映了腹型肥胖，還綜合反映了血脂水平。TG作為影響血糖水平的關(guān)鍵因素，它可導(dǎo)致胰島素抵抗及胰島功能損傷。POCS患者中LAP高者，其MS發(fā)生率和心血管疾病相關(guān)的諸多高危因素，如BMI、FPG、TC、LDL-C、血壓、缺乏鍛煉、吸煙等也增高，LAP可成為一個(gè)預(yù)測(cè)PCOS患者代謝性和心血疾病風(fēng)險(xiǎn)的簡(jiǎn)便而有效的指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，LAP是評(píng)估PCOS患者糖代謝狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)IGT及T2DM具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。3組PCOS患者不同糖代謝狀態(tài)下一般臨床特征、脂代謝及新型體脂指數(shù)進(jìn)行單因素方差分析，年齡、BMI、WC、HC、WHR、HOMA-IR、TG、TC、HDL、LDL、Apo-B、LA及VAI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)多因素Logistic回歸分析，最終確定PCOS患者IGT的回歸方程為L(zhǎng)ogit(P)=-1.518+0.012LAP，對(duì)Logistic回歸分析模型中的LAP值為檢驗(yàn)變量做ROC曲線，曲線下面積為0.714，約登指數(shù)為0.329，臨界值為41.905。經(jīng)多因素Logistic回歸分析，確定PCOS患者T2DM的回歸方程為L(zhǎng)ogit(P)=-3.606+0.014LAP，對(duì)Logistic回歸分析模型中的LAP值為檢驗(yàn)變量做ROC曲線，曲線下面積為0.797，約登指數(shù)為0.463，并預(yù)測(cè)發(fā)生T2DM時(shí)LAP的最佳臨界值為43.43。采用最大似然比法及Hosmer-Lemeshow擬合度驗(yàn)證兩組模型穩(wěn)定性及預(yù)測(cè)性均良好。