桂 娟 張 婕 徐望明 謝青貞 夏 旖

維生素D是一種類固醇類激素，主要是通過(guò)皮膚暴露于陽(yáng)光下由17羥基膽固醇內(nèi)源性合成產(chǎn)生，10%～20%由腸道吸收而來(lái)。近年來(lái)，研究顯示維生素D在女性生殖領(lǐng)域中有重要作用。對(duì)多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、卵巢早衰和體外受精技術(shù)等均有相關(guān)影響[1]。

多囊卵巢綜合征是育齡女性最常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，可伴有胰島素抵抗、高胰島素血癥和血脂異常等表現(xiàn)。有研究顯示PCOS患者中普遍存在維生素D缺乏情況，比率高達(dá)67%～85%[2～6]。維生素D缺乏可能與PCOS的臨床表現(xiàn)和代謝障礙相關(guān)，如胰島素抵抗、血脂異常、肥胖和糖耐量異常等[7, 8]。還有研究顯示即使是正常體重的PCOS患者的維生素D水平仍低于正常對(duì)照人群[9]。這些都提示維生素D可能參與PCOS的病理生理變化。

與此同時(shí)，一些給予維生素D補(bǔ)充的治療性實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，給予維生素D缺乏的PCOS患者補(bǔ)充維生素D后，可改善血壓，降低血清抗苗勒管激素水平，減輕胰島素抵抗、總睪酮水平和雄烯二酮水平[10～12]。然而，一篇關(guān)于維生素D補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)的Meta分析提示，補(bǔ)充維生素D僅能降低總睪酮水平[13]。而另一篇Meta分析結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D可以降低PCOS婦女的甘油三酯，但對(duì)胰島素代謝和雄激素水平?jīng)]有影響[14]。還有一些Meta分析甚至沒(méi)有發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D對(duì)改善PCOS患者的代謝和性激素異常有任何意義[15～19]。

鑒于既往研究結(jié)果的不均一性，維生素D在輔助生殖助孕治療中的PCOS患者中是否存在缺乏仍有待研究，并且維生素D與PCOS患者胚胎質(zhì)量和妊娠率的關(guān)系也尚不清楚。因此本研究旨在評(píng)估輔助生殖助孕治療中的PCOS患者和對(duì)照人群的血清維生素D水平及其與受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率和妊娠率之間的關(guān)系。

材料與方法

1.研究對(duì)象:本研究共納入60例于2017年6月～2018年6月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行輔助生殖助孕治療的患者，其中PCOS患者32例，因輸卵管因素導(dǎo)致不孕的對(duì)照人群28例。所有研究對(duì)象年齡為21～38歲。本研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)，每位研究對(duì)象均簽署了知情同意書(shū)，嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言。本研究中所有研究對(duì)象獲卵數(shù)均在15枚以上。PCOS患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為至少滿足以下3條中的2條：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②高雄激素臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查雄激素水平增高；③超聲提示雙側(cè)卵巢中2～8mm卵泡數(shù)目多于12個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有其他內(nèi)分泌疾病或其他引起雄激素增高的疾病如分泌雄激素的腫瘤，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥和庫(kù)欣綜合征；有內(nèi)科疾病患者(如高血壓、糖尿病、肝臟疾病、甲狀腺功能異常等)；有腫瘤病史患者；合并男方少弱精癥。對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)同PCOS組。

2.收集資料:所有納入者，在采卵后采集空腹靜脈血進(jìn)行血清標(biāo)本檢測(cè)維生素D水平。維生素D濃度測(cè)定均由武漢大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心依據(jù)相應(yīng)的試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)。維生素D水平分類的標(biāo)準(zhǔn)為：25-羥基維生素D<10ng/ml(25nmol/L)為嚴(yán)重缺乏；25-羥基維生素D在10～20ng/ml(25～50nmol/L)為缺乏；25-羥基維生素D在21～29ng/ml(51～74nmol/L)為不足；25-羥基維生素D>30ng/ml(75nmol/L)為充足[20]。收集納入者的年齡、體重指數(shù)、獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率，隨訪生化妊娠率和臨床妊娠率等資料。

結(jié) 果

兩組間年齡、體重指數(shù)、獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)胚率、生化妊娠率和臨床妊娠率之間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。兩組患者均存在維生素D缺乏，根據(jù)維生素D水平分類，PCOS組50%為維生素D缺乏，25%為嚴(yán)重缺乏，21.9%為不足，3.1%為充足。對(duì)照組32.1%為維生素D缺乏，14.3%為嚴(yán)重缺乏，50%為不足，3.6%為充足。PCOS組維生素D缺乏率(缺乏加嚴(yán)重缺乏)為75%，對(duì)照組的缺乏率為46.4%。與對(duì)照組相比，PCOS組的維生素D缺乏率顯著升高(P=0.023)。血清維生素D水平在PCOS組顯著降低(P=0.041)。進(jìn)行相關(guān)性分析時(shí)，未發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與各組的體重指數(shù)、獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)胚率、生化妊娠率和臨床妊娠率之間有相關(guān)性。

表1 多囊卵巢綜合征患者和對(duì)照人群的臨床信息比較

PCOS組的促排卵方案構(gòu)成比與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。PCOS組主要采用超長(zhǎng)方案(43.8%)和拮抗劑方案(31.3%)促排卵，對(duì)照組主要采用常規(guī)長(zhǎng)方案(60.7%)促排卵。但按照促排卵方案分亞組后，常規(guī)長(zhǎng)方案、超長(zhǎng)方案和拮抗劑方案中的PCOS患者和對(duì)照人群的年齡、體重指數(shù)、獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)胚率、生化妊娠率和臨床妊娠率之間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

研究表明維生素D在PCOS的發(fā)生、發(fā)展中起了一定的作用。它可以增強(qiáng)胰島素的合成和釋放，增加胰島素受體的表達(dá)同時(shí)抑制加重胰島素抵抗的炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[21]。本研究中納入的PCOS患者體重指數(shù)平均值在正常范圍，因?yàn)樵谶M(jìn)入周期前PCOS患者基本都有預(yù)處理，如減重、降低雄激素或血脂血糖等治療，但結(jié)果仍顯示輔助生殖助孕治療中的PCOS患者的血清維生素D水平顯著低于對(duì)照組，即便這些PCOS患者經(jīng)過(guò)了減重、降雄或者減輕胰島素抵抗的相關(guān)治療。這提示維生素D參與PCOS的病理生理改變，與其發(fā)病類型不具有相關(guān)性，具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步探討。但是，本研究并未發(fā)現(xiàn)維生素D與受精率、優(yōu)胚率、妊娠率之間的關(guān)系，考慮可能為血清中的維生素D不能完全反映卵巢和子宮內(nèi)膜局部的水平，而局部的維生素D水平可能更能體現(xiàn)其與胚胎質(zhì)量和妊娠率之間的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示在PCOS組的維生素D缺乏率高達(dá)75%，這與英國(guó)的一項(xiàng)研究報(bào)道的發(fā)生率較一致(72%)[5]。然而，在一項(xiàng)澳大利亞的PCOS患者的研究中提示其維生素D缺乏率為38.8%，嚴(yán)重缺乏率僅為2.9%[4]?？紤]各地的氣候、飲食和文化習(xí)慣可能是導(dǎo)致發(fā)生率的巨大差異的原因。因?yàn)橹袊?guó)女性喜歡遮陽(yáng)防曬，而英國(guó)的陰雨天氣較多，冬令時(shí)期日照時(shí)間短，檢測(cè)維生素D的試劑盒及檢測(cè)方法不同，這些都有可能造成巨大的差異。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)照組人群維生素D缺乏的比率也很高(51.2%)，說(shuō)明維生素D缺乏在輔助生殖助孕治療的患者中普遍存在。這種高比率的維生素D缺乏也給公共衛(wèi)生系統(tǒng)發(fā)出了警告，可能需要改變生活方式進(jìn)行早期干預(yù)。

為了減少各種促排卵方案對(duì)結(jié)果的影響，筆者選擇了獲卵數(shù)為15個(gè)以上的患者進(jìn)行研究，排除了男方因素對(duì)受精率和胚胎質(zhì)量的影響。血清維生素D均在采卵后采集靜脈血做檢測(cè)。在采卵的節(jié)點(diǎn)檢測(cè)更能反映其與卵子質(zhì)量和妊娠率的關(guān)系。因?yàn)橛行┗颊咴趩?dòng)IVF周期后有可能服用復(fù)合維生素片，如愛(ài)樂(lè)維或善純等，其中都含有少量的維生素D。使得啟動(dòng)初期的維生素D水平不能代表最終的維生素D水平。當(dāng)然本研究也存在一些不足之處：如樣本量太小，所有PCOS患者進(jìn)入試管周期前均有預(yù)處理如減重，所以無(wú)法判斷體重與維生素D缺乏之間的關(guān)系。而且，本研究只檢測(cè)了血清中的維生素D水平，可能不能完全反映維生素D對(duì)胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性的作用。所有需要進(jìn)一步的研究來(lái)探討維生素D在子宮和卵巢局部的作用以及給予維生素D補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)來(lái)觀察其治療效應(yīng)。

總之，維生素D缺乏在不孕癥人群中普遍存在，PCOS患者較對(duì)照人群更為嚴(yán)重。但是尚未發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與胚胎質(zhì)量與妊娠率之間的關(guān)系，需要進(jìn)一步開(kāi)展大樣本的數(shù)據(jù)分析探討維生素D在PCOS和不孕癥人群中的作用。