許建萍 肖新華 馮寶玉

糖尿病大血管病變是嚴重危害患者生命的慢性并發(fā)癥之一。下肢動脈硬化性閉塞癥是動脈粥樣硬化累及下肢動脈導致動脈狹窄或閉塞而引起肢體缺血癥狀的慢性疾病,是全身動脈硬化性疾病在下肢的表現(xiàn)。我國50歲以上合并至少1種心血管危險因素的糖尿病患者中，1/5左右的患者合并下肢動脈病變[1]。有癥狀的下肢動脈硬化性閉塞癥發(fā)生率達0.6%～9.2%[2]。造成糖尿病患者下肢動脈閉塞的病因是多種多樣的，本研究針對糖尿病合并下肢動脈閉塞癥患者的血糖、血壓、血脂、病程、BMI等方面進行橫斷面調查，擬發(fā)現(xiàn)導致下肢動脈閉塞的主要危險因素。

對象與方法

1.研究對象：選取2002年1月～2016年12月在北京協(xié)和醫(yī)院血管外科住院行手術治療的糖尿病下肢動脈閉塞癥患者為病例組，并以同期門診就診的2型糖尿病且無下肢動脈病變的患者為對照組，分析患者的年齡、性別、病程、體重指數(shù)、血糖、血壓、血脂等指標對患病的影響。

入組標準：根據(jù)WHO(1999年)診斷標準確診糖尿病[1]。病例組為經(jīng)住院行血管造影或影像學檢查及外科治療確診的2型糖尿病合并下肢動脈閉塞癥患者。對照組為2型糖尿病并明確排除下肢動脈閉塞的患者，確診方法為臨床否認下肢發(fā)涼、疼痛及間歇性跛行等癥狀，并經(jīng)下肢動脈彩超證實無血管閉塞。排除標準：①1型糖尿病患者；②合并有嚴重心臟、肝臟、腎臟疾病及惡性腫瘤的糖尿病患者；③合并糖尿病酮癥酸中毒、感染等急性并發(fā)癥者。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準。

2.研究方法：兩組患者均采集入院或門診就診時的身高、體重、血壓，測定血脂，以及空腹血糖，早、午、晚三餐后2h的血糖，進行比較。血糖的測定使用羅氏血糖儀測定指尖毛細血管血。采空腹靜脈血測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

結 果

1.基本情況：病例組和對照組患者的年齡、性別等基線情況差異無統(tǒng)計學意義。病例組患者的體重指數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。病例組患者的平均病程顯著長于對照組。病例組患者的收縮壓顯著高于對照組,而兩組的舒張壓比較差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.血液指標的比較：兩組患者的血糖、空腹血糖差異無統(tǒng)計學意義，早、午、晚餐后2小時血糖均為合并動脈閉塞組顯著高于對照組。對比血脂的研究結果顯示總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇兩組患者水平差異無統(tǒng)計學意義，而病例組患者的高密度脂蛋白膽固醇水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(表2)。

3.糖尿病合并下肢動脈閉塞癥患者危險因素分析：單因素分析結果顯示，共7個因素有統(tǒng)計學意義，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示隨著病程延長、早餐后血糖增高、HDL-C下降，糖尿病合并下肢動脈閉塞的患病風險增高。隨著BMI的下降，糖尿病下肢動脈閉塞的風險增高(表3)。

表1 糖尿病合并下肢動脈閉塞癥組及對照組患者的基本資料

表2 糖尿病合并下肢動脈閉塞癥組及對照組患者血糖及血脂比較

表3 糖尿病合并下肢動脈閉塞癥患者危險因素的Logistic回歸分析

討 論

下肢動脈疾病(lower extremity arterial disease，LEAD)是全身性動脈粥樣硬化的重要表現(xiàn)，全球超過2億人患有下肢動脈疾病[3]。2型糖尿病患者LEAD的發(fā)生率是普通人群的2～4倍[4]。LEAD通常在生命的第5個10年期間發(fā)生，發(fā)生率在65歲之后呈指數(shù)增長。在糖尿病和血管疾病的行動ADVANCE研究中，LEAD的基線發(fā)生率(定義為至少一側的下肢截肢，由動脈功能不全引起的慢性足潰瘍，或外周血運重建術)為4.6%[5]。當其定義基于踝肱指數(shù)(ankle brachial index, ABI)異常時，LEAD發(fā)生率更高，可能超過20%[6]。如英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)所示，LEAD的發(fā)生率隨著糖尿病持續(xù)時間的延長而增加[7]。

糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生率增加，對缺血的血管生成反應受損，血脂異常相關的炎癥和動脈粥樣硬化加速。與沒有LEAD的患者相比，患有LEAD的糖尿病患者具有更高的腦血管疾病(cerebral vascular diseases,CVD)風險，心血管疾病和全因病死率[8]。既往研究表明LEAD的風險因素與CVD有關，包括年齡、性別、吸煙、收縮壓和血脂濃度[9,10]。微血管疾病，主要是大量白蛋白尿和糖尿病視網(wǎng)膜病變，已被證明是LEAD的獨立因素[11]。在EURODIALE研究中，49%的糖尿病足患者有LEAD[12]。糖尿病下肢動脈閉塞癥是LEAD的嚴重階段，其導致的截肢風險嚴重影響糖尿病患者的生活質量。

本研究發(fā)現(xiàn)，引起2型糖尿病患者發(fā)生下肢動脈閉塞癥的因素是多方面的。病例組的病程顯著長于對照組，表明隨著患病時間延長，該病的患病機會增加，而病例組體重低于對照組表明隨著BMI的下降患病的風險增加。血糖方面，兩組患者空腹血糖差異無統(tǒng)計學意義，而病例組三餐后2h血糖均顯著高于對照組。Logistic回歸分析顯示早餐后2h血糖是下肢動脈閉塞癥發(fā)病的獨立危險因素。因此預防下肢動脈疾病需要重視患者餐后血糖的控制。

血壓控制不良同樣是影響血管病變的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)病例組的血壓顯著高于對照組，且以收縮壓升高為主。病例組的平均收縮壓為140.6mmHg，未達到2型糖尿病指南所要求的血壓控制目標，而對照組平均收縮壓為128.3mmHg，進一步說明了對于2型糖尿病患者預防大血管并發(fā)癥方面血壓控制達標的重要意義。

血脂方面的結果顯示，由于他汀類藥物的廣泛應用，兩組患者就診時的TC及LDL-C控制尚可，差異無統(tǒng)計學意義。但是，病例組的HDL-C顯著低于對照組，表明HDL-C的下降在下肢動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用。高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化發(fā)生的獨立危險因素。高膽固醇血癥通過減少內皮衍生松弛因子的合成和釋放或使內皮細胞釋放的NO失活來降低內皮功能[13]。最新的基于人群的調查研究發(fā)現(xiàn),高強度他汀的應用可以降低LEAD患者截肢的風險及病死率[14]。抗高血壓藥，降脂藥和抗血小板藥明顯有助于減少主要的心血管不良事件，但評估這些治療在LEAD及其相關不良事件方面益處的隨機對照試驗很少[15]。

HDL-C通過多種機制緩解糖尿病相關的血管并發(fā)癥。HDL可以將過量的細胞內膽固醇轉移到肝臟而起到反向膽固醇轉運蛋白的作用，從而防止動脈粥樣硬化。HDL還可增強Akt和MAP激酶激活內皮NO合成酶，導致NO增加，通過激活Akt途徑抑制內皮細胞凋亡，抑制半胱天冬酶 3和9，抑制LDL氧化，限制炎癥過程，刺激前列環(huán)素產生，并上調環(huán)氧合酶2的表達，導致抗凝和血管舒張。因此，在低HDL-C條件下，其保護作用下降，動脈粥樣硬化過程逐漸發(fā)展甚至閉塞，導致心血管損傷[16]。因此，治療血脂異常不僅應重視降低LDL-C的水平，還應注重升高HDL-C的水平，才能更好地預防下肢動脈閉塞癥的發(fā)生。低HDL-C治療方面的一項研究顯示，給心血管疾病高風險的患者每周1次輸注人工形式的HDL(apoAImilano /磷脂復合物)持續(xù)5周，通過血管內超聲檢查發(fā)現(xiàn)治療組的動脈粥樣硬化體積(-4.2%)顯著降低。

綜上所述，糖尿病下肢動脈閉塞癥是危脅糖尿病患者生命的嚴重并發(fā)癥。其發(fā)生與多種因素有關，較長的糖尿病病程，收縮壓和餐后2h血糖控制不良以及HDL-C水平下降是導致該病發(fā)生的主要危險因素。因此，預防糖尿病下肢動脈閉塞癥應以聯(lián)合控制血壓、血糖和血脂的綜合治療為策略，并且各項指標應控制達標才有利于防止并發(fā)癥的發(fā)生。