榮榮，陳小靜，郭俊，李桂芳，孫明裕，趙家鑫，張世陽(yáng)

[中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)老年醫(yī)學(xué)科，合肥 230001]

慢性心力衰竭的治療早已從強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥物治療模式轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療以及必要的非藥物的器械治療。β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)[或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)]及在此基礎(chǔ)上的醛固酮受體拮抗劑被稱(chēng)為慢性心力衰竭的“金三角”治療。沙庫(kù)巴曲纈沙坦由于具有腦啡肽酶阻斷及腎素-血管緊張素系統(tǒng)雙重抑制作用成為抗心力衰竭藥物研究的熱點(diǎn)，PARADIGMHF(Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial)研究顯示了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利相比可進(jìn)一步降低心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。2016年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)(ACC/AHA/HFSA)均同時(shí)做出了新型治療藥物的重要更新。ESC推薦慢性心力衰竭經(jīng)上述“金三角”治療仍有癥狀，可將ACEI替換為血管緊張素腦啡肽酶抑制劑(ARNI)沙庫(kù)巴曲纈沙坦，而ACC/AHA/HFSA指南對(duì)該藥物的使用更為積極，建議將ARNI與ACEI、ARB同樣列為慢性心力衰竭藥物治療的Ⅰ類(lèi)推薦。本文將重點(diǎn)闡述沙庫(kù)巴曲纈沙坦這一新型抗心力衰竭藥物的研究進(jìn)展，包括安全性評(píng)價(jià)、抗心力衰竭治療的應(yīng)用、抗心力衰竭以外的收益以及未來(lái)的研究方向。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與抗心力衰竭治療

1.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的抗心力衰竭機(jī)制 沙庫(kù)巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物纈沙坦以1∶1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物。腦啡肽酶抑制主要增強(qiáng)利鈉肽的作用，使得血管舒張，并產(chǎn)生利尿和利鈉的作用，同時(shí)又抑制了心肌細(xì)胞的增殖和心肌肥大。腦啡肽酶的底物除了利鈉肽，還包括血管緊張素Ⅱ、緩激肽、P物質(zhì)、內(nèi)皮素-1、腎上腺髓質(zhì)素等其他活性肽，血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1同樣經(jīng)腦啡肽酶代謝，故腦啡肽酶抑制劑兼有促血管收縮的生理作用，僅抑制腦啡肽酶可能由于血管緊張素Ⅱ水平升高可能抵消了利鈉肽系統(tǒng)的有益作用，單獨(dú)腦啡肽酶抑制劑很難在降壓及抗心力衰竭方面發(fā)揮有效作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作用于利鈉肽系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)，通過(guò)沙庫(kù)巴曲抑制腦啡肽酶，通過(guò)纈沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ型受體，總體結(jié)局為血管舒張、血壓下降、利鈉利尿、交感神經(jīng)活性受抑制、醛固酮分泌減少、抗心肌纖維化、抗心肌肥厚等，進(jìn)而起到抗心力衰竭作用。

1.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦和PARADIGM-HF研究 PARADIGM-HF試驗(yàn)研究結(jié)果于2014年發(fā)表《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，并在2014年ESC年會(huì)上公布研究結(jié)果。PARADIGM-HF 試驗(yàn)是隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究，旨在比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)患者的療效。該研究的納入對(duì)象是年齡大于18歲的紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ—Ⅳ級(jí)的HFrEF(射血分?jǐn)?shù)≤40%)的患者，癥狀性低血壓、收縮壓<100 mm Hg或估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 mL·min-1·1.73 m-2體表面積的患者均排除在外。研究主要終點(diǎn)為心血管死亡或首次心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)。最終納入8 399例研究對(duì)象，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組4 187例，依那普利組4 212例。隨訪(fǎng)27個(gè)月后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的全因死亡、心血管死亡及心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)顯著低于依那普利，心力衰竭癥狀和體力受限改善高于依那普利，故而研究被提前終止。無(wú)論心血管死亡是心力衰竭惡化所致還是猝死所致，也無(wú)論入組前是否安裝了ICD，都能看到心血管死亡的明顯減少[1]。

1.3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的應(yīng)用 這一嶄新藥物的應(yīng)用尚在初始階段。來(lái)自德國(guó)的一項(xiàng)來(lái)自10家醫(yī)院的研究調(diào)查了427名服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦患者的臨床特征[2]。這一人群中ACEI或ARB的使用率較PARADIGM-HF研究人群低，醛固酮受體拮抗劑使用比例較PARADIGM-HF研究人群高，β受體阻滯劑的使用情況相似。該調(diào)查顯示在德國(guó)選擇沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者病情更為復(fù)雜嚴(yán)重，心功能分級(jí)Ⅲ—Ⅳ的患者比例更多，53.8% 的患者置入了ICD，25.8%接受了心臟同步化治療，而這一比例在PARADIGM-HF研究分別僅有15%和5%，該調(diào)查顯示選擇沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者心功能更差。另一方面，來(lái)自波蘭的一項(xiàng)小樣本的研究[3]，調(diào)查了服用ACEI/ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑癥狀仍未緩解的心功能分級(jí)Ⅰ—Ⅲ的病情相對(duì)較輕的門(mén)診心力衰竭患者，89.2%患者沙庫(kù)巴曲纈沙坦的起始劑量為推薦最低劑量(50 mg、1天2次，隨訪(fǎng)治療3個(gè)月后，心功能得到明顯改善。最近一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的包括200名患者的回顧性研究的真實(shí)數(shù)據(jù)顯示[4]，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的心力衰竭患者多有共存疾病，治療4個(gè)月有17%的患者達(dá)到200 mg、1天2次的目標(biāo)劑量，虛弱及氣短的癥狀在治療后有明顯改善。

PARADIGM-HF研究對(duì)于急性心力衰竭及慢性心力衰竭失代償期住院患者并沒(méi)有涉及。正在進(jìn)行TRANSITION研究彌補(bǔ)了這方面的數(shù)據(jù)空白，并在2018年8月的ESC年會(huì)上公布了研究結(jié)果。TRANSITION研究涵蓋了新發(fā)HFrEF患者及未使用ACEI/ARB患者，半數(shù)NYHA心功能分級(jí)Ⅱ—IV級(jí)的HFrEF患者在急性失代償心力衰竭穩(wěn)定期使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦在10周內(nèi)達(dá)到了推薦的200 mg目標(biāo)劑量，出院前起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療與出院后起始治療出現(xiàn)不良事件比例相似，提供了急性失代償期心力衰竭住院患者早期使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的證據(jù)。國(guó)內(nèi)康鐵朵等[5]的單中心小樣本量回顧性研究比較了HFrEF患者急性期使用ARNII和ARB的轉(zhuǎn)歸，兩組在住院期間死亡、心源性休克、住院天數(shù)間無(wú)明顯差異，住院期間ARNI組較ARB組急性腎損傷發(fā)病率高，提示了腎功能方面的關(guān)注。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性與劑量問(wèn)題

2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性 PARADIGM-HF研究中沙庫(kù)巴曲纈沙坦組不良事件為癥狀性低血壓、腎功能不全、高鉀血癥和神經(jīng)性水腫。PARADIGM-HF研究中大多數(shù)出現(xiàn)癥狀性低血壓的患者都是收縮壓小于110 mm Hg[6]，然而收縮壓大于95 mm Hg仍能從沙庫(kù)巴曲纈沙坦中獲益，只是這部分患者更需要密切監(jiān)測(cè)血壓。當(dāng)與醛固酮受體拮抗劑聯(lián)用時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)低于依那普利，安全性更好。

另一個(gè)引起關(guān)注的副作用是認(rèn)知障礙問(wèn)題。由于腦啡肽酶是降解腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的酶之一，人們擔(dān)心腦啡肽酶抑制劑會(huì)加重心力衰竭患者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的沉淀，從而可能促進(jìn)阿爾茨海默病的進(jìn)展。給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦后，志愿者的腦脊液均未提示致病的β淀粉樣蛋白亞型的增加[7]，并且PARADIGM-HF研究中未出現(xiàn)癡呆相關(guān)的不良事件的增加。

2.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量 沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始小劑量是指50 mg,1天2次，用于嚴(yán)重腎功能受損(慢性腎臟病IV-V期可接受透析情況下)、中度肝硬化(Child-Pugh B級(jí))、大于75歲的老年患者，常規(guī)的沙庫(kù)巴曲/纈沙坦起始劑量是100 mg、1天2次，如能耐受2～4周后滴定至靶劑量是200 mg、1天2次。De Vecchis等[8]的一項(xiàng)對(duì)68名服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的回顧性研究顯示，不能耐受靶劑量的患者減少劑量不增加全因死亡和心力衰竭住院。TITRATION研究調(diào)查了沙庫(kù)巴曲纈沙坦的兩種滴定策略對(duì)達(dá)到靶劑量的差異，1種是3周內(nèi)快速滴定到目標(biāo)劑量(200 mg、1天2次)，另一種是6周內(nèi)緩慢滴定到目標(biāo)劑量,治療期間不進(jìn)行劑量下調(diào)認(rèn)為治療成功[9]。498例患者按基線(xiàn)收縮壓的不同分為4個(gè)亞組，低收縮壓組(收縮壓100～110 mm Hg)6周緩慢滴定法成功滴定的比例高于3周的快速滴定法。實(shí)驗(yàn)表明如果進(jìn)行緩慢滴定，80%以上收縮壓大于100 mm Hg的HFrEF患者可以成功滴定至沙庫(kù)巴曲纈沙坦的治療靶劑量，這為如何在低血壓患者中進(jìn)行沙庫(kù)巴曲纈沙坦的使用提供依據(jù)。

3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的抗心力衰竭外的其他獲益或影響

3.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)血糖的影響 在PARADIGM-HF研究中，盡管糖尿病患者以及糖耐量受損患者治療期間負(fù)性事件更多，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在糖尿病組與非糖尿病組之間的獲益沒(méi)有差異。在隨后的析因分析中，糖尿病患者以及糖化血紅蛋白≥6.5%的HFrEF患者治療1年后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組的糖化血紅蛋白下降了0.26%，依那普利組降低了0.16%，差異顯著。經(jīng)過(guò)3年的隨訪(fǎng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦組開(kāi)始使用胰島素及口服降壓糖治療的比例也要低，推測(cè)其對(duì)血糖的影響可能與腦啡肽酶抑制劑提高胰島素敏感性有關(guān)。

3.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)血壓的影響 PARAMETER研究納入了454例年齡>60歲來(lái)自12個(gè)國(guó)家48個(gè)研究中心的收縮期高血壓老年患者，研究顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦組較奧美沙坦組中心動(dòng)脈收縮壓、中心主動(dòng)脈脈壓、24 h肱動(dòng)脈收縮壓和中心收縮壓均較奧美沙坦組下降明顯，其中夜間血壓下降更明顯，展示了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在老年患者中降壓方面的優(yōu)越性[10]。另一隨機(jī)雙盲研究顯示[11]，在奧美沙坦20 mg、1天1次治療8周血壓沒(méi)有達(dá)標(biāo)的患者，經(jīng)過(guò)洗脫期后一組給沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg、1天1次,另一組給予奧美沙坦20mg、1天1次，結(jié)果顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦24 h平均收縮壓及平均舒張壓較奧美沙坦組明顯下降，血壓達(dá)標(biāo)更多。一項(xiàng)針對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在亞洲老年人的安全性及耐受性的隨機(jī)雙盲研究中[12]，起始劑量較低，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組100 mg、1天1次起始，奧美沙坦組均10 mg、1天1次起始，據(jù)血壓控制水平分別在第10周及第14周逐步加量，結(jié)果顯示療程第10周平均收縮壓沙庫(kù)巴曲纈沙坦組較奧美沙坦組明顯下降，療程第14周需要再次調(diào)整劑量的比例奧美沙坦組多于沙庫(kù)巴曲纈沙坦組。上述研究提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于頑固性高血壓的治療尤其老年收縮壓高血壓的治療是一項(xiàng)有益的啟示。

4 未來(lái)研究的方向

目前很多正在開(kāi)展的研究正是針對(duì)PARADIGM-HF研究納入標(biāo)準(zhǔn)以外的心力衰竭人群。在2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)科學(xué)年會(huì)上，具有里程碑意義的PIONEER-HF研究結(jié)果公布，與依那普利相比，院內(nèi)早期起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦能進(jìn)一步降低NT-proBNP水平，急性失代償心力衰竭穩(wěn)定后的患者院內(nèi)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可避免更多的臨床復(fù)合事件發(fā)生。PARAGON實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)與PARADIGM-HF研究相似，研究對(duì)象是射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)患者，比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦和纈沙坦單藥的抗心力衰竭效果[13]，今年即將發(fā)布最終結(jié)果。PARADISE-MI研究則針對(duì)心肌梗死后出現(xiàn)新發(fā)左室功能障礙或肺淤血的患者，比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦和雷米普利在心血管死亡、心力衰竭住院的差異，該研究納入全球526個(gè)地區(qū)的急性心肌梗死患者，中國(guó)計(jì)劃入組240人，預(yù)期在2020年1月結(jié)束入組。前瞻性大型臨床試驗(yàn)UKHARP-III(UK Heart and Renal Protection)[14]納入eGFR 20～60 mL·min-1·1.73 m-2伴蛋白尿的腎臟病患者，比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦和厄貝沙坦這些腎臟病患者的療效和安全性，最新的數(shù)據(jù)顯示兩藥對(duì)腎臟的保護(hù)作用相似，前者有更優(yōu)越的降壓作用。前瞻性研究PROVE-HF[15]期待通過(guò)生物標(biāo)志物、癥狀改善及心室重構(gòu)從心肌結(jié)構(gòu)學(xué)方面闡述沙庫(kù)巴曲纈沙坦獲益的機(jī)制及生物標(biāo)志物變化在心力衰竭治療過(guò)程中的意義。

PARADIGM-HF研究在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中驗(yàn)證了沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠比依那普利更有效降低心血管死亡、全因死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，亦能降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，在目前臨床上的應(yīng)用情況也證實(shí)了這一益處。沙庫(kù)巴曲纈沙坦的低血壓風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)成為阻礙其廣泛使用的阻力。本文亦重點(diǎn)回顧了沙庫(kù)巴曲纈沙坦除了抗心力衰竭作用外，尚有一定調(diào)節(jié)血糖的作用，對(duì)老年收縮期高血壓的控制有良好效力，最近開(kāi)展的研究結(jié)果期待能在更廣泛的心力衰竭人群中得到使用。