凌衛(wèi)仙 王先安 韓天明 陳皓 吳紅霞

1.海南省第四人民醫(yī)院內(nèi)科，海南 ?？?570100 2.海南省人民醫(yī)院骨外科，海南 ?？?570311

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是胰腺的纖維-炎癥綜合征，由于不可逆的形態(tài)變化，通常表現(xiàn)為腹痛并且最終可導(dǎo)致胰腺功能的永久性喪失[1]。由于外分泌胰腺功能不全、以及酗酒、慢性炎癥和吸煙等不良生活習(xí)慣加速CP患者出現(xiàn)并發(fā)癥，包括骨病[2]。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低，骨組織微觀結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加[3]。低骨密度常伴隨著腹瀉和吸收不良相關(guān)等慢性腸道疾病如炎癥性腸病[4]；在CP患者中BMD降低也很常見，有研究報(bào)道CP患者中骨質(zhì)疏松癥的患病率為5%至39%[5]。近年來歐洲的CP診斷和治療指南建議將檢測骨密度和血清維生素D作為CP患者初級保健的一部分[1]。維生素K是一種脂溶性維生素，因?yàn)樗铅霉劝滨；人崦傅妮o助因子，可將骨鈣素轉(zhuǎn)化為羧化形式，對骨代謝和骨形成至關(guān)重要。一些研究顯示維生素K缺乏是導(dǎo)致炎癥性腸病等胃腸道疾病[6]并骨量流失的關(guān)鍵原因，但現(xiàn)缺乏關(guān)于CP患者的這種關(guān)聯(lián)相關(guān)研究。因此，本研究的目的是評估CP患者的骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少的患病率，并觀察骨密度與CP維生素D和K水平之間的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究方案

本研究納入2015年6月至2018年10月在我院進(jìn)行診治的CP患者；納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，根據(jù)M-ANNHEIM標(biāo)準(zhǔn)診斷為CP[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：胰腺癌、肝硬化、慢性腎功能衰竭、原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)、小腸、胃或胰腺手術(shù)、乳糜瀉或炎癥性腸病，使用皮質(zhì)類固醇(7.5 mg/dL>3個(gè)月)治療的患者。根據(jù)M-ANNHEIM評分系統(tǒng)[7]確定CP的嚴(yán)重程度。對患者的流行病學(xué)數(shù)據(jù)、環(huán)境危險(xiǎn)因素和生活方式、病史和病程、絕經(jīng)情況、既往與創(chuàng)傷無關(guān)事件的脆性骨折的病史，包含脊柱、髖部和橈骨遠(yuǎn)端部位骨折，及醫(yī)生使用胰酶替代療法(trypsin replacement therapy，PERT)治療等情況進(jìn)行詳細(xì)詢問。記錄是否糖尿病患者及糖尿病診斷的日期。超過12.5 g乙醇/月視為飲酒者。對于吸煙者來說，需要消費(fèi)至少100支香煙或>6個(gè)月的吸煙認(rèn)為吸煙。吸煙總量被評估為包年，定義為每天吸煙包數(shù)和吸煙總年數(shù)的乘積。體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)由體重/身高2(kg/m2)計(jì)算獲取。

雙能X骨密度儀器檢測腰椎(L1-L4)和左股骨頸的BMD(左髖假體或前骨折患者除外)，測量結(jié)果以T評分表示。根據(jù)T評分診斷為正常骨量、骨量減少以及骨質(zhì)疏松癥。使用單克隆酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ScheBo Pancreatic elastase-1糞便試驗(yàn))檢測糞彈性蛋白酶-1(FE-1)來估計(jì)胰腺分泌功能(pancreatic secretion test，PEI)。結(jié)果分為正常胰腺功能 (FE-1>2 000 μg/g)，輕度PEI(FE-1 1 000～2 000 μg/g)和嚴(yán)重PEI(FE-1<1 000 μg/g)[8]。同時(shí)檢測血清維生素D、鈣、鎂、甲狀旁腺素(PTH)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)的水平。當(dāng)水平<20 ng/mL時(shí)，表示維生素D缺乏。使用超高效液相色譜(HPLC)方法檢測血清維生素K水平，維生素K缺乏定義的下限設(shè)定為0.2 ng/mL[9]。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過Fisher精確檢驗(yàn)分類變量和t檢驗(yàn)連續(xù)變量，評估有無骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)減少的患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征、危險(xiǎn)因素和營養(yǎng)因素的差異。使用優(yōu)勢比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)在整個(gè)Logistic回歸分析中評估不同因素對BMD的影響。在所有邏輯回歸分析中，探討不同性別維生素D和維生素K缺乏之間可能的相互作用以及骨質(zhì)疏松癥的診斷。在整個(gè)Pearson相關(guān)性測試中評估連續(xù)變量之間可能的相關(guān)性。使用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究中共納入211名CP患者，具體見表1。維生素D的平均值為20.2 ng/mL，119/211 (56.40%)維生素D缺乏(<20 ng/mL)。維生素K的中位數(shù)水平為0.38 (0.008～7.800) ng/mL。178名CP患者中有56名(31.46%)患有維生素K缺乏癥(<0.2 ng/mL)。56名維生素K缺乏癥患者中，37例 (66.07%)為男性，47%是飲酒所致。只有9%的維生素K缺乏癥患者有進(jìn)展或顯著的CP，而48%的患者有PEI。此外，178名患者中有33例(18.53%)觀察到維生素K和維生素D的缺乏。維生素D和K缺乏的患者與無維生素缺乏或單一維生素缺乏的患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但因飲酒致病的較高(60.6% vs 39.4%；P=0.05)。

在性別、年齡、病程和嚴(yán)重程度，PEI和維生素D或K缺乏方面，骨質(zhì)減少和骨量正常之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有無骨質(zhì)疏松癥的患者，其維生素D和K水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而骨質(zhì)疏松癥患者的PTH水平顯然較高(70.62 pg/mL vs 43.16 pg/mL；P=0.002)。與骨密度正常相比，骨質(zhì)疏松癥患者的病理性骨折發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7%vs 2.9%；P=0.36) (表2)。

在單變量Logistic回歸分析中，與骨病顯著相關(guān)的因素是女性、較高年齡、較高BMI、較高的PTH，糖尿病認(rèn)為也是重要因素。就骨質(zhì)疏松癥而言，在單變量分析中，女性和較高年齡與風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)，而BMI較高與風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。在多變量分析中，相同的因素也與骨質(zhì)疏松癥顯著相關(guān)。特別是女性和較高年齡與骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)；而較高的BMI與降低的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(表3)。在男性CP患者中，較高的BMI與患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)，而年齡僅是臨界顯著因素。此外，維生素K缺乏是多變量分析中風(fēng)險(xiǎn)較高的唯一因素(表4)。值得注意的是，骨質(zhì)疏松癥患者維生素K缺乏率較高(27.7%)。維生素D、維生素K和糞彈性蛋白酶水平與股骨頸或腰椎T評分無關(guān)(圖1)。

表1 納入的CP患者隊(duì)列的一般特征Table 1 General features of the enrolled cohort of CP

表2 具有正常骨密度，骨量減少或骨質(zhì)疏松癥的CP患者之間的差異Table 2 Differences among CP patients with normal bone mineral density, osteopenia, or

表3 CP患者骨質(zhì)疏松相關(guān)因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis for factors associated with osteoporosis in CP patients

表4 142例男性CP患者骨質(zhì)疏松相關(guān)因素的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis for factors associated with osteoporosis in the 142 male patients with CP

圖1 相關(guān)分析注：a 維生素D水平與腰椎T評分；b 維生素D水平和股骨頸T評分；c 維生素K水平和腰椎T評分；d 維生素K 股骨頸水平和T評分；e 糞彈性蛋白酶水平和腰椎T評分； f 糞彈性蛋白酶水平和股骨頸T評分。Fig.1 Correlation analysis

3 討論

骨質(zhì)疏松癥在CP患者較為常見，研究報(bào)道從5%到39%[10]；在Meta分析研究中患病率高達(dá)23%[11]。雖然一些研究調(diào)查了維生素D缺乏在與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的因素中的可能作用，但他們都沒有研究維生素K水平。維生素D和維生素K均是脂溶性維生素，由于CP患者常表現(xiàn)為吸收不良，這加劇了骨病的發(fā)展[12]。本研究分析了維生素K缺乏對CP骨密度降低的影響，本研究發(fā)現(xiàn)42%的骨質(zhì)減少和22%的骨質(zhì)疏松癥的發(fā)現(xiàn)與先前的研究一致，表明本研究CP人群具有代表性[1]。本研究大約一半的患者存在維生素D不足，近60%的患者有PEI，但未發(fā)現(xiàn)這些因素與骨量流失的相關(guān)性；在多變量分析中，只有女性、年齡和BMI較低與骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。多變量分析發(fā)現(xiàn)在男性CP患者中，維生素K缺乏是與骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)的唯一因素。

維生素K是一種脂溶性維生素，在正常骨代謝中起重要作用；維生素K缺乏癥是骨質(zhì)疏松癥和病理性骨折患者的常見現(xiàn)象。本研究中男性CP患者維生素K缺乏率為32%；且與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)，這表明補(bǔ)充維生素K應(yīng)與CP患者的維生素D一起考慮。我們選擇測量維生素K水平，因?yàn)樗鼈兛赡芨煽康嘏c飲食攝入和吸收相關(guān)，這在CP患者中受到阻礙[13]。此外，我們調(diào)查了維生素D和K水平，糞彈性蛋白酶與股骨和脊柱T分?jǐn)?shù)之間可能存在相關(guān)性，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前維生素D水平與骨病之間無相關(guān)性與之前關(guān)于該主題的大多數(shù)研究結(jié)果相符[14]。

有研究[14]報(bào)道了FE水平與BMD之間的關(guān)系。這可能是由于受損的微量營養(yǎng)素吸收是導(dǎo)致CP患者骨病的幾種因素之一，并且大多數(shù)情況下PEI接受PERT治療。另一方面，本研究發(fā)現(xiàn)較低BMI與較低BMD相關(guān)與先前的研究結(jié)果相似[15]?；A(chǔ)研究和臨床研究均表明，維生素D和K可能對骨骼健康起協(xié)同作用，因?yàn)榫S生素D似乎能夠增強(qiáng)維生素K依賴性蛋白質(zhì)。值得注意的是，骨質(zhì)疏松癥患者維生素K缺乏率較高(27.7%)，而無骨質(zhì)疏松癥患者(5.9%)與調(diào)整后的Logistic回歸分析顯著相關(guān)。在本研究中，CRP水平與BMD無關(guān)；在整個(gè)研究人群中，男性骨質(zhì)疏松癥患者的PTH水平較高且與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)；可能是由于CP患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是由于鈣和維生素D的吸收減少，并且反過來可以決定骨質(zhì)疏松癥患病率的增加，這有助于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展[16]。

總之，本研究的結(jié)果證實(shí)了CP患者的骨量減少發(fā)生率較高，表明CP患者需關(guān)注其骨密度。目前的研究結(jié)果還表明，特別是男性患者，維生素K缺乏是與骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)。由于這項(xiàng)研究只能證明一種聯(lián)系而不是因果關(guān)系，因此有必要進(jìn)一步探討其因果關(guān)聯(lián)。