張，王 璇，鄒 朗，巫昕怡

（1.中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶400037；2.重慶醫(yī)科大學第一臨床學院，重慶401331）

近年來，國內(nèi)外大量醫(yī)療機構(gòu)開展了抗凝治療管理工作，臨床藥師參與其中并發(fā)揮了重要作用［1］。血栓性疾病涉及多系統(tǒng)、多器官，但現(xiàn)階段臨床藥師參與的抗凝治療管理領(lǐng)域主要為心血管疾?。ㄈ绶款?、心臟瓣膜?。?、外周靜脈血栓栓塞性疾?。ㄈ珈o脈血栓形成、下肢深靜脈血栓形成）及外科圍術(shù)期血栓預(yù)防等，對于血液病伴血栓形成的抗凝治療管理報道較少。血液病易并發(fā)血栓形成，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、真性紅細胞增多癥、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等［2］，應(yīng)引起關(guān)注。在此介紹陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院臨床藥師參與1例陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿伴血栓形成的抗凝治療過程，探討臨床藥師參與血液病伴血栓形成抗凝治療管理的臨床意義。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，40歲。因“間斷血尿10年，咳嗽4月，下肢水腫2天”入院。10年前診斷為急性再生障礙性貧血，5年前轉(zhuǎn)化為PNH，長期服用激素、補充造血原料、中藥湯劑等藥物，效果欠佳，血紅蛋白（Hb）59～100 g/L。4年前，無明顯誘因出現(xiàn)左下肢浮腫伴脹痛，進行性加重，血管超聲示左下肢靜脈、股靜脈血栓形成，給予華法林長期抗凝治療。華法林抗凝治療期間，間斷服用中藥湯劑治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿，未規(guī)律監(jiān)測國際標準化比值（INR），抗凝效果欠佳，進展為雙下肢靜脈栓塞。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿控制不穩(wěn)定，給予調(diào)整激素劑量、聯(lián)用人免疫球蛋白及輸血等治療，Hb波動在33～98 g/L。入院3個月前，因左下肢腫脹明顯，給予低分子肝素鈣注射液0.4 mL皮下注射（1日1次），但治療2 d后出現(xiàn)肉眼血尿，遂暫停抗凝治療。此次因咳嗽加劇入院，入院時Hb 65 g/L，血小板（PLT）137×109/L，D-二聚體3.6 mg/L，INR 1.01。心臟超聲示右心房、右心室增大，右室流出道及肺動脈增寬；三尖瓣重度反流，反流壓差增高，考慮肺動脈高壓。外周血管超聲示左側(cè)股靜脈及雙側(cè)靜脈血栓形成；右側(cè)大隱靜脈增寬?？紤]急性肺栓塞可能，給予抗凝治療（方案見表1）。治療第2天，小便呈淡紅色；第3天，痰中帶血絲，小便呈濃茶色；第5天，痰呈暗紅色，小便深黃色，INR 3.9。醫(yī)師請臨床藥師會診協(xié)助制訂抗凝治療方案，臨床藥師考慮患者抗凝治療藥物起始劑量過大，建議暫?？鼓委?，監(jiān)測INR并觀察出血改善情況，適時恢復(fù)抗凝治療。第8天，痰色正常、小便呈醬油色，INR 1.0，重啟抗凝治療，給予華法林鈉片2.5 mg（1日1次）?？鼓委熎陂g，臨床藥師對患者進行用藥監(jiān)護，密切關(guān)注出現(xiàn)的體征和INR動態(tài)變化。第9～15天，痰色正常，小便醬油色，第9，15天的INR分別為1.00，0.94。第16～22天，華法林劑量調(diào)整為3.0 mg，第19，22天的INR分別為0.96，1.20，第22天，皮膚現(xiàn)少量散在出血點。鑒于患者為血栓高風險人群，權(quán)衡抗凝治療與出血的利弊后，臨床藥師建議謹慎增加華法林劑量至3.75 mg。第23～26天，無出血，第26天的INR為1.20。臨床藥師建議維持該劑量，門診隨訪，調(diào)整抗凝治療方案。出院后第1，2周，門診隨訪INR分別為1.34、1.22，華法林劑量維持3.75 mg。

表1患者住院期間抗凝治療和藥學監(jiān)護方案

2 臨床藥師藥學實踐中的關(guān)注要點

2.1 疾病與血栓形成的關(guān)系

PNH屬后天獲得性溶血性疾病。血管內(nèi)溶血、潛在的造血功能衰竭和血栓形成傾向是該疾病的3個主要臨床表現(xiàn)［3］。因PNH而死亡的患者中有40%～67%死于血栓栓塞，29%～44%在病程中至少發(fā)生過1次血栓栓塞事件［4］。中國患者發(fā)生靜脈血栓的比例與歐美相近，但血栓栓塞事件發(fā)生率為6.7%，顯著低于亞洲其他國家（14.9%）和歐美國家（32.5%）［3］。PNH患者的血栓可能發(fā)生在四肢和肺，也可能發(fā)生在肝靜脈（Budd-Chiari綜合征）、腸系膜靜脈和海綿竇。血栓一旦形成，繼發(fā)性血栓形成的風險明顯升高［5］。PNH引起血栓的機制尚未完全闡明，目前認為可能與血管內(nèi)溶血、PNH患者血栓前物質(zhì)增加導致纖維蛋白生成倍增和部分纖溶功能失常等因素有關(guān)［6］。

2.2 伴血栓時的治療策略

對于PNH患者，若無絕對禁忌證，急性血栓形成時應(yīng)給予抗凝治療，這與非PNH患者相似［3，7-8］。有溶栓適應(yīng)證的患者，應(yīng)給予溶栓治療。既往有過血栓并發(fā)癥史的患者，即使已接受依庫珠單抗治療［3］，也應(yīng)一直維持抗凝治療。對于需長期抗凝的PNH患者，應(yīng)常用維生素K拮抗劑，低分子肝素或新型口服抗凝藥的臨床使用目前尚無定論［3］。血栓栓塞雖使PNH患者的死亡率升高了5～10倍［6］，但PNH患者是否需要接受預(yù)防性抗凝治療尚存在爭議?？紤]到極高的出血風險，部分專家不主張給予預(yù)防性抗凝治療。HALL等［9］的研究表明，當中性粒細胞血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑-錨連蛋白（GPI-AP）陰性表達比例＞50%時，PNH患者10年內(nèi)血栓形成的風險為44%，而GPI-AP陰性表達比例≤50%時，血栓形成的風險僅為5.8%?？紤]到血栓栓塞的風險，HALL等［9］建議，中性粒細胞表達GPI-AP陰性表達比例＞50%的患者在無禁忌情況下，應(yīng)接受華法林預(yù)防性抗凝。39例接受華法林預(yù)防性抗凝治療的患者無血栓并發(fā)癥，而56例未接受預(yù)防性抗凝治療的患者10年內(nèi)發(fā)生血栓的風險為36.5%。接受華法林預(yù)防性抗凝治療的患者發(fā)生嚴重出血比例僅為每年2%。

依庫珠單抗為人源化的單克隆抗體，2007年首次獲準上市，2018年進入中國。藥物與補體C5結(jié)合并阻止C5裂解為C5a和C5b，從而減少血管內(nèi)溶血。藥物亦可減少血栓并發(fā)癥，對于無血栓史的患者，使用依庫珠單抗治療時可無須接受預(yù)防抗凝治療［3］。由于依庫珠單抗價格昂貴，按目前價格估算每年的治療費用約為40萬美元（約37萬歐元），且需無限期持續(xù)給藥，以抑制血管內(nèi)溶血和/或血栓形成。因此，國內(nèi)外PNH患者多采用肝素類藥物過渡到華法林的抗凝方案。

2.3 PNH患者抗凝治療時藥學監(jiān)護要點

出血風險：患者因咳嗽加劇入院，考慮急性肺栓塞且自身出血風險高，不符合溶栓條件，故給予抗凝治療?；颊呓邮艹浞挚鼓委煟ǖ头肿痈嗡剽}0.4 mL，皮下注射，每12 h 1次；華法林5 mg，口服，每日1次）當天，出現(xiàn)肉眼血尿。出血原因：1）PNH患者本身出血風險高；2）患者既往使用低分子肝素鈣有出血史；3）抗凝強度過大，中國人使用華法林的平均劑量為2.50～3.75 mg/d，患者服用華法林的劑量過大。鑒于此，PNH患者應(yīng)謹慎給予抗凝治療，藥物劑量應(yīng)逐漸增加，治療期間密切監(jiān)測是否有出血體征。

抗凝強度：新型口服抗凝藥用于PNH患者的血栓治療的用藥經(jīng)驗不足，維生素K拮抗劑香豆素類藥物華法林仍為首選。華法林的抗凝強度目前以INR 2.0～3.0為參考。PNH和血管內(nèi)溶血均為易栓因素，在無禁忌的情況下是否可給予更高的強度抗凝，以及確定高出血風險患者的最低有效抗凝強度，這些都是PNH患者接受華法林抗凝治療時存在的問題，有待進一步探討。

藥學監(jiān)護項目：一旦PNH患者接受抗凝治療，就應(yīng)警惕出血，特別是尿的顏色?；颊?次接受低分子肝素抗凝治療時，均出現(xiàn)血尿，應(yīng)與血紅蛋白尿區(qū)分，特別是當血紅蛋白尿合并血尿時。血尿含有一定量的紅細胞，尿液由于出血量的不同呈淡紅色、淡洗肉水樣或鮮血樣。血紅蛋白尿多呈棕色或棕黑色醬油樣外觀，鏡檢時不見紅細胞，或只檢出極少量紅細胞［10］。本研究中患者在住院后期未再監(jiān)測尿紅細胞，僅憑借痰色和皮膚是否有出血征象判斷抗凝治療是否合適，是本病例治療中存在的缺憾。臨床藥師在參與類似疾病的抗凝治療時，應(yīng)關(guān)注該點。

2.4 中草藥對華法林抗凝治療的影響和對策

目前，已有眾多臨床和實驗室證據(jù)表明，部分中草藥會影響華法林的藥效［11-14］。但PNH屬難治性血液病，國內(nèi)多采用中西醫(yī)結(jié)合治療［15］。本例患者自4年前診斷為左下肢靜脈和股靜脈血栓栓塞而接受華法林抗凝治療期間，間斷服用中藥湯劑，未規(guī)律監(jiān)測INR，后進展為雙下肢靜脈栓塞。患者血栓進展，一方面與PNH疾病有關(guān)，另一方面也可能和中藥湯劑與華法林存在相互作用，影響抗凝治療效果有關(guān)。鑒于中藥湯劑治療PNH采用辨證施治，難以明確對華法林的影響程度，因此當中藥湯劑合用華法林時，應(yīng)密切監(jiān)測INR，可考慮縮短監(jiān)測頻率。

PNH的發(fā)病率尚無非常精確的統(tǒng)計，總的發(fā)病率與再生障礙性貧血發(fā)病率相近，均約十萬分之一［3］。PNH患者病程中易發(fā)生的血栓栓塞事件，也是其主要的死因。臨床藥師應(yīng)積極參與PNH患者的抗凝治療管理，以減少PNH血栓栓塞事件的發(fā)生，提高患者藥物治療的依從性和有效性。