郭萍，張廷，王俊紅，李敏敏

骨質(zhì)疏松是一種全身性骨代謝疾病，病人以骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加及骨量減少為主要特征［1］。骨質(zhì)疏松可發(fā)生于任何年齡段，以老年人的患病率最高，其中女性發(fā)病率高于男性［2］。有研究顯示，我國(guó)60歲以上老年人骨質(zhì)疏松的發(fā)病率約56%［3］，因此，針對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療有重要的意義。

目前，骨質(zhì)疏松的治療方法以藥物治療為主，且以雙磷酸鹽類藥物為代表［4］。阿侖膦酸鈉是第三代雙磷酸鹽類藥物，是臨床上常用的抗骨質(zhì)疏松藥物，能夠顯著降低骨轉(zhuǎn)換率，提高骨密度［5-7］。另外，最新研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可能提高骨質(zhì)疏松病人骨密度、促進(jìn)骨形成的同時(shí)抑制骨吸收，因此可用于骨質(zhì)疏松的治療［8］，但相關(guān)研究較少，因此，本研究將采用阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿司匹林治療骨質(zhì)疏松，旨在探討聯(lián)合用藥的效果及對(duì)病人骨密度的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2017 年1 月至2018 年6 月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的92 例骨質(zhì)疏松癥病人作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成單一治療組（對(duì)照組）及聯(lián)合治療組（觀察組）。對(duì)照組46例，男性 21 例，女性 25 例，年齡范圍 40～81 歲，年齡（56.59±10.55）歲，體質(zhì)量（64.30±8.08）kg；觀察組46例，男性19例，女性27例，年齡范圍37～83歲，年齡（58.83±12.81）歲，體質(zhì)量（63.02±8.94）kg。兩組病人一般資料比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：以中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制定的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》［9］為標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)檢查確診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；②惡性腫瘤者；③對(duì)本研究所涉及藥物有過(guò)敏史者；④合并甲狀腺疾病及糖尿病等內(nèi)分泌疾病者［5，10-13］；⑤近半年內(nèi)接受過(guò)激素類［14］或雙磷酸鹽類藥物治療者。本研究中92例病人均知情同意，且獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)20161122）。

1.3 治療方法兩組病人均接受鈣爾奇和阿法骨化醇軟膠囊作為基礎(chǔ)治療：鈣爾奇D片（Wyeth惠氏制藥有限公司，批號(hào)DX5259、DK5384），每日1 次，每次600 mg，口服；阿法骨化醇軟膠囊（以色列梯瓦制藥工業(yè)有限公司，批號(hào)A48182），每日1 次，每次0.25μg，口服。對(duì)照組病人在此基礎(chǔ)上接受阿侖膦酸鈉片［MSD PHARMA（SINGAPORE）PTE.LTD.，批號(hào)S016727］，每周1 次，每次70 mg，口服；觀察組病人在此基礎(chǔ)上接受阿侖膦酸鈉片（每周1次，每次70 mg，口服）聯(lián)合阿司匹林腸溶片（拜爾醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)BJ50774）（每日1 次，每次100 mg，口服）治療。兩組病人均連續(xù)治療12個(gè)月。

1.4 研究工具及評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1骨密度檢測(cè) 分別于治療前后采用X線骨密度測(cè)量?jī)x測(cè)量?jī)山M病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子及Wards三角區(qū)骨密度。

1.4.2疼痛程度VAS 法評(píng)估 分別于治療前后采用視覺(jué)模擬量表VAS評(píng)估兩組病人的疼痛程度，該量表為一條100 mm 的直線，最左側(cè)0 點(diǎn)為無(wú)疼痛，記為0分；3分表示為疼痛的程度較輕，位于直線30 mm以下；4～6分表示為疼痛程度適中，位于直線40～60 mm 范圍；7～10 分表示為疼痛劇烈，位于直線的70～100 mm范圍。

1.4.3實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)［15］分別于治療前后，采集兩組病人晨起空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min后取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組病人中段骨鈣素（N-MID）、I型膠原C端肽（β-CTX）、骨保護(hù)蛋白（OPG）及骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）水平，ELISA試劑盒由上海恒斐生物科技有限公司提供。

1.4.4治療有效性評(píng)估 于治療后，評(píng)估兩組病人的療效，療效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［16］為：經(jīng)治療后，病人自覺(jué)疼痛消失，X線骨密度測(cè)量?jī)x顯示各部位骨密度增加，為顯效；經(jīng)治療后，病人自覺(jué)疼痛顯著緩解，X線骨密度測(cè)量?jī)x顯示各部位骨密度未見(jiàn)下降，為有效；經(jīng)治療后，病人疼痛無(wú)緩解，X線骨密度測(cè)量?jī)x顯示各部位骨密度無(wú)變化，為無(wú)效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件，計(jì)量資料采用±s表示，符合正態(tài)分布采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人治療前后骨密度及疼痛程度VAS得分的比較研究結(jié)果顯示，治療前，兩組病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子、Wards三角區(qū)骨密度及疼痛程度VAS得分相比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子及Wards三角區(qū)骨密度均高于治療前（P＜0.05），疼痛程度VAS得分低于治療前（P＜0.05），且觀察組病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子及Wards三角區(qū)骨密度均高于對(duì)照組病人（P＜0.05），疼痛程度VAS得分低于對(duì)照組病人（P＜0.01），均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

2.2 兩組病人治療前后N-MID、β-CTX、OPG 及BMP-2水平的比較研究結(jié)果顯示，治療前，兩組病人N-MID、β-CTX、OPG及BMP-2水平相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組病人N-MID及β-CTX水平均低于治療前（P＜0.05），OPG及BMP-2水平均高于治療前（P＜0.05），且觀察組病人N-MID及β-CTX水平均低于對(duì)照組病人（P＜0.05），OPG及BMP-2水平均高于對(duì)照組病人（P＜0.01），均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

表1 骨質(zhì)疏松癥病人92例治療前后骨密度及疼痛程度VAS得分比較/±s

表1 骨質(zhì)疏松癥病人92例治療前后骨密度及疼痛程度VAS得分比較/±s

組別對(duì)照組治療前治療后t 值P 值觀察組治療前治療后t 值P 值兩組比較 t，P 值治療前治療后例數(shù)46 46腰椎L2-L4/（g/cm2）0.600±0.063 0.670±0.087 4.037 0.000 0.605±0.067 0.726±0.083 7.188 0.000 0.408，0.684 3.193，0.002股骨頸/（g/cm2）0.687±0.059 0.734±0.076 3.174 0.002 0.692±0.065 0.773±0.088 5.138 0.000 0.397，0.692 2.304，0.024股骨大轉(zhuǎn)子/（g/cm2）0.570±0.041 0.625±0.046 5.675 0.000 0.559±0.038 0.658±0.049 8.761 0.000 1.422，0.158 3.373，0.001 Wards三角區(qū)/（g/cm2）0.448±0.061 0.473±0.051 2.257 0.026 0.445±0.058 0.505±0.045 5.874 0.000 0.311，0.756 3.303，0.001 VAS得分/分7.37±1.40 3.15±1.03 11.190 0.000 7.13±1.48 1.59±0.54 16.206 0.000 0.794，0.430 8.619，0.000

表2 兩組骨質(zhì)疏松癥病人92例治療前后N-MID、β-CTX、OPG及BMP-2水平/±s

表2 兩組骨質(zhì)疏松癥病人92例治療前后N-MID、β-CTX、OPG及BMP-2水平/±s

組別對(duì)照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值兩組比較t，P值治療前治療后例數(shù)46 46 N-MID/（ng/mL）22.74±9.34 18.54±9.01 2.045 0.044 23.06±8.83 14.91±5.20 5.037 0.000 0.172，0.864 2.358，0.021 β-CTX/（ng/mL）0.57±0.05 0.40±0.03 13.797 0.000 0.58±0.04 0.34±0.04 17.079 0.000 1.193，0.236 7.727，0.000 OPG/（pg/mL）173.44±43.34 213.58±59.27 3.630 0.000 177.39±47.45 248.50±56.88 6.243 0.000 0.416，0.678 2.882，0.005 BMP-2/（pg/mL）60.72±9.36 71.43±13.24 4.167 0.000 58.94±10.22 80.76±14.89 6.616 0.000 0.871，0.386 3.176，0.002

2.3 兩組病人療效的比較本研究結(jié)果顯示，觀察組病人總有效率高于對(duì)照組病人（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 骨質(zhì)疏松癥病人92例療效比較/例（%）

3 討論

骨質(zhì)疏松是指單位體積內(nèi)骨量減少的一種代謝性骨病，其病因與內(nèi)分泌因素、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況、物理因素及生活方式密切相關(guān)，其中，最重要的病因之一是雌激素的缺乏及骨重建失衡［17］。因此，該病的發(fā)病率呈隨年齡增長(zhǎng)而逐年增高的趨勢(shì)［18-19］，而流行病調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó) 60 歲以上老年人骨質(zhì)疏松的發(fā)病率高達(dá)56%［3］。由于骨質(zhì)疏松癥病人不僅常伴有疼痛，且由于骨結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，在外力作用下極易發(fā)生骨折，其常見(jiàn)骨折部位包括椎體、髖部及腕部，可嚴(yán)重影響肢體功能，因此，骨質(zhì)疏松對(duì)病人的生活質(zhì)量有較大的影響［20］，所以，針對(duì)骨質(zhì)疏松的治療有重要的臨床意義。

阿侖膦酸鈉是第三代雙磷酸鹽類藥物，可以特異性作用于破骨細(xì)胞，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮調(diào)解骨吸收與骨形成比值，提高骨密度的作用［5-6，21-22］，其療效肯定，在臨床中已逐漸被推廣應(yīng)用。而最新研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林具有促進(jìn)礦物累積的作用，能夠抑制Fas 抗體誘導(dǎo)的骨髓間質(zhì)干細(xì)胞及活化T 細(xì)胞死亡，抑制成纖維細(xì)胞集落單位的生成進(jìn)而誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的增殖［23］；可以上調(diào)骨質(zhì)疏松病人骨髓間質(zhì)干細(xì)胞端粒酶活性，阻止RANKL通路誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松，加速退化磷酸β-蛋白的降解促進(jìn)成骨［24］；可以刺激骨形成從而促進(jìn)骨小梁改建，進(jìn)而改善骨小梁三維結(jié)構(gòu)以提高骨密度和生物力學(xué)強(qiáng)度［25］，因此，阿司匹林用于治療骨質(zhì)疏松，可有效提高骨質(zhì)疏松病人骨密度，促進(jìn)骨形成的同時(shí)抑制骨吸收［8］。

我們一方面對(duì)病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子及Wards 三角區(qū)骨密度進(jìn)行觀察。發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子及Wards 三角區(qū)骨密度均高于對(duì)照組病人，疼痛VAS得分低于對(duì)照組病人。劉紅等、李志明［26］采用阿司匹林聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥女性，其研究結(jié)果顯示治療后病人腰椎及髖部骨密度明顯提高，且疼痛癥狀明顯緩解。本研究結(jié)果基本與其一致，提示聯(lián)合用藥的療效高于單用阿侖膦酸鈉，聯(lián)合用藥可以減少骨量的流失，使骨形成超過(guò)骨吸收，促進(jìn)骨形成，同時(shí)在一定程度上減輕病人骨痛癥狀。另一方面，我們選擇N-MID、β-CTX、OPG及BMP-2等指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定。N-MID是一種由成骨細(xì)胞合成及分泌的γ-羧基谷氨酸蛋白，在骨基質(zhì)中廣泛存在，能夠反映成骨細(xì)胞的活性、反映骨形成速率，是維持骨礦化的重要蛋白［27］。β-CTX 則是一種由破骨細(xì)胞合成及分泌的含有特異性表位的多肽片段，是Ⅰ型膠原蛋白降解產(chǎn)物，β-CTX的活性能夠反映骨吸收的水平，是反映骨吸收狀況的重要標(biāo)志物［28］。OPG是一種血清骨保護(hù)素，同時(shí)也是破骨細(xì)胞抑制因子，能夠抑制破骨細(xì)胞的分化，抑制破骨細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的死亡［29］。BMP-2是一種促骨形成生長(zhǎng)因子，通過(guò)誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞核間充質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)骨膜細(xì)胞的分化，促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為軟骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞，從而促進(jìn)骨形成，增加骨量［30］。研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組病人N-MID及β-CTX水平均低于對(duì)照組病人，OPG及BMP-2水平均高于對(duì)照組病人，提示：聯(lián)合用藥能夠發(fā)揮更好的協(xié)同作用，有效抑制破骨細(xì)胞功能，促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡，抑制骨吸收的程度，降低骨代謝的水平，加快骨形成。

綜上所述，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿司匹林用于骨質(zhì)疏松癥病人的治療，具有顯著效果，可以提高病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子及Wards 三角區(qū)骨密度、緩解骨痛，改善骨代謝指標(biāo)，有效抑制骨吸收，加快骨形成，因此值得在臨床上推廣及使用。但是，由于樣本量相對(duì)較少，因此本研究仍有不足之處。