楊麗姝，劉麗珠，韓波

目前，卵巢癌的病死率居?jì)D科惡性腫瘤的首位。2015 年中國(guó)卵巢癌死亡病例數(shù)約 22 500 例［1］。對(duì)于復(fù)發(fā)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的卵巢癌的一線治療首選鉑類聯(lián)合紫杉類藥物化療［2-3］。雖然以鉑類為基礎(chǔ)的化療能夠得到很好的療效，但是仍然有許多病人再次復(fù)發(fā)。在二線化療之后，尚沒有建立標(biāo)準(zhǔn)的化療方案?？寡苌墒侵委熉殉舶┑囊粋€(gè)靶點(diǎn)，而貝伐單抗是唯一在復(fù)發(fā)性卵巢癌中取得了肯定療效的抗血管生成藥物［4-8］，在一線應(yīng)用時(shí)需要與化療藥物聯(lián)合。對(duì)于復(fù)發(fā)的卵巢癌病人是否還有其它可行的選擇呢？阿帕替尼（恒瑞制藥有限公司）是一種以血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）為靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對(duì)于化療難治性晚期胃癌的療效和安全性已經(jīng)得到證實(shí)［9-10］。在此，我們報(bào)告1 例阿帕替尼單藥多線治療晚期卵巢癌的病例，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求并已經(jīng)取得病人直系親屬同意并簽署知情同意書。

1 病例資料

女，54歲，于2010年8月9日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰痛，輔助檢查考慮為卵巢癌后在外院行“腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，切除全子宮雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾”。術(shù)后病理：“（1）雙側(cè)卵巢漿液性乳頭狀癌（右側(cè)卵巢表面可見癌組織）。左輸卵管、左側(cè)宮旁、大網(wǎng)組織、子宮漿膜下靠近子宮頸處見癌浸潤(rùn)。闌尾、右側(cè)輸卵管、右宮旁、右髂總、髂外、髂內(nèi)、閉孔、腹股溝深，左髂總、髂外、髂內(nèi)、閉孔、腹股溝深淋巴結(jié)未見癌浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移；(2)增值型宮內(nèi)膜；(3)子宮漿膜下平滑肌瘤伴粘液變性；(4)慢性宮頸炎，鱗狀上皮增生；(5)腹水內(nèi)見大量紅細(xì)胞，未見異性細(xì)胞”。術(shù)后診斷為卵巢癌ⅢA期。術(shù)后病人行紫杉醇聯(lián)合順鉑輔助化療六周期。術(shù)后定期復(fù)查。2014 年6 月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)糖類抗原125（CA125）持續(xù)升高，全身CT 檢查未見轉(zhuǎn)移灶，診斷為卵巢癌ⅢA 期術(shù)后生化復(fù)發(fā)。病人于2014年6—8月期間行紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療四周期（一線化療），CA125 降至正常范圍。定期復(fù)查CA125，至2015年3月再次升高，再次行紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療四周期（二線化療），CA125再次降至正常。2015年12月CA125再次升高，行吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療三周期（三線化療），CA125 下降但并未降至正常范圍內(nèi)，化療后出現(xiàn)了嚴(yán)重的血小板降低，并輸注血小板。之后再次行紫杉醇聯(lián)合順鉑化療2周期（四線化療），CA125繼續(xù)上升。病人于2016年3—8 月期間放棄西醫(yī)治療。2016 年 8 月 3 日，病人以“左下腹隱痛二周”為主訴就診于我科。病人既往18 歲患肺結(jié)核，規(guī)范治療后痊愈，青霉素過敏。查體卡氏評(píng)分90分，除腹壁陳舊術(shù)后瘢痕未見其它陽(yáng)性體征。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）檢查顯示，腹腔及盆腔內(nèi)腹膜不均勻增厚，PET于相應(yīng)部位見異常放射性核素濃聚，考慮轉(zhuǎn)移，腹腔盆腔積液。胃竇后壁見局限性放射性核素濃聚，CT于相應(yīng)部位見軟組織影向外突出，考慮轉(zhuǎn)移（圖1）。胃鏡檢查可見胃體竇交界及胃竇后壁分別見一隆起性病變，大小約1.5 cm×1.5 cm，表面黏膜光滑，考慮外壓性改變可能性較大。實(shí)驗(yàn)室檢查CA125 為27 042 U/mL，心電圖及其他實(shí)驗(yàn)室檢查正常。診斷為“卵巢癌ⅢA術(shù)后影像學(xué)復(fù)發(fā)”。由于病人表示堅(jiān)決拒絕化療，也無(wú)力負(fù)擔(dān)貝伐株單抗的費(fèi)用，我們決定給病人應(yīng)用阿帕替尼單藥治療。

圖1 晚期卵巢癌CT圖：A為口服阿帕替尼前，可見腹腔轉(zhuǎn)移灶（實(shí)心箭頭）；B為口服阿帕替尼后2月，腹腔轉(zhuǎn)移灶大小穩(wěn)定（空心箭頭），出現(xiàn)少量腹水；C為口服阿帕替尼后8個(gè)月，腹水增多，未能找到原有腹腔實(shí)性病灶

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)病人于2016年8月9日開始口服阿帕替尼 500 mg 每日 1 次，7 d 后加量最高至 675 mg，后因?yàn)楦狈磻?yīng)最終調(diào)整劑量至每日425 mg。在服藥后131～150 d，病人由于辦理贈(zèng)藥資料不齊全的問題，曾停藥20 d，之后恢復(fù)425 mg的劑量。服藥第6個(gè)月時(shí)，病人腹水增多，出現(xiàn)腹脹，間斷腹痛等癥狀，給予腹腔穿刺置管，引流出淡黃色腹水，每日約1 500 mL，10日后行洛鉑50 mg腹腔灌注。至第11月時(shí)停藥，接受最佳支持治療，于第13個(gè)月死亡。

血清CA125 水平：病人的血清CA125 水平在用藥前是27 042 U/mL，口服阿帕替尼后，逐漸下降，至8.5 個(gè)月時(shí)下降至最低值7 398 U/mL，第11 個(gè)月時(shí)再次上升至26 861 U/mL 后停藥；可測(cè)量病灶：從PET-CT 和CT 上可以看到用藥后2 個(gè)月，腹腔轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定，第6 個(gè)月復(fù)查全腹部CT，由于出現(xiàn)大量腹水，無(wú)法確認(rèn)原來(lái)的轉(zhuǎn)移灶的位置并進(jìn)行對(duì)比，但是未見明確的增大的實(shí)體病灶（圖1）；腹水情況：服藥后2 個(gè)月復(fù)查全腹部CT，可見腹水少量增多，服藥后6 個(gè)月出現(xiàn)大量腹水，腹水的增加和血清CA125水平下降呈現(xiàn)難以解釋的相反趨勢(shì)。

2.2 毒副作用及對(duì)策病人于服藥后無(wú)明顯食欲下降，出現(xiàn)輕度乏力，輕度手足皮膚干燥及色素沉著，未給予特殊處置。病人在服藥第3 日出現(xiàn)胸背疼痛，由于尚可耐受未給予特殊處置，第6日病人胸背痛自行緩解。第10 日再次出現(xiàn)胸背痛并伴有頭痛，第14日病人胸背痛、頭痛加重并出現(xiàn)惡心，嘔吐胃內(nèi)容物1次，第17日緩解。病人服藥前基礎(chǔ)血壓為115/75 mmHg，服藥第6日血壓升至135/80 mmHg（正常血壓高值），未給予降壓藥物并將阿帕替尼劑量增至 675 mg，第 10 日血壓升至 177/87 mmHg（2級(jí)），給予病人口服纈沙坦80 mg每日1次，血壓控制不佳，第14 天血壓升至最高點(diǎn)205/110 mmHg（3級(jí)），停阿帕替尼2 d，并開始口服硝苯地平控釋片（拜新同，德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健公司）30 mg 每日1 次，第17 日血壓降至160/91 mmHg，胸背痛和頭痛緩解，繼續(xù)口服阿帕替尼，藥物劑量減至425 mg每日1次。病人的血常規(guī)于用藥的前6個(gè)月都處在正常范圍內(nèi)。在腹腔灌注洛鉑后，血紅蛋白和血小板均有不同程度降低分別為1度和2度，應(yīng)用促紅素、血小板生成素后恢復(fù)正常。病人在用藥第2周后出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，很快恢復(fù)正常。尿蛋白在用藥前后沒有變化，均為1+，腎功未見異常。

3 討論

該病人在發(fā)生生化復(fù)發(fā)時(shí)一線選擇鉑類聯(lián)合紫杉類藥物，再次復(fù)發(fā)后二線化療仍然選擇鉑類聯(lián)合紫杉類藥物化療。在多線化療后并且出現(xiàn)鉑類耐藥后，單藥化療的反應(yīng)率普遍不令人滿意，拓?fù)涮?康 20%［11］，吉 西 他 濱 19%［12］，脂 質(zhì) 體 阿 霉 素26%［12］。中位無(wú)進(jìn)展期吉西他濱 2.8～5.0 個(gè)月［13］、脂質(zhì)體阿霉素3.5 個(gè)月［14］，二期臨床試驗(yàn)顯示紫杉醇單藥無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為3.49個(gè)月，聯(lián)合帕唑帕尼后可提高至 6.35 個(gè)月［15］。該病人已經(jīng)接受 13 周期化療，疾病仍繼續(xù)進(jìn)展，繼續(xù)化療獲益的可能性極小，病人的依從性和耐受情況都不容樂觀。內(nèi)分泌治療毒副反應(yīng)較輕，但客觀反應(yīng)率較低。PARP 抑制劑奧拉帕尼可用于治療乳腺癌易感基因（BRCA）突變的卵巢癌［16］，2014年12月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其應(yīng)用于治療至少接受過三線以上化療的BRCA 突變陽(yáng)性的晚期卵巢癌，但是國(guó)內(nèi)在當(dāng)時(shí)還沒有上市?；诙谂R床試驗(yàn)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）認(rèn)為抗血管生成抑制劑貝伐株單抗可作為復(fù)發(fā)卵巢癌治療的一個(gè)選擇，單藥反應(yīng)率為20%左右［17］，臨床三期試驗(yàn)顯示對(duì)于復(fù)發(fā)的卵巢癌，貝伐株單抗與化療聯(lián)合中位生存時(shí)間可達(dá)16.6 個(gè)月，明顯高于單純化療的 13.3 個(gè)月［6-7,18］。阿帕替尼是一種小分子TKI，高度選擇性結(jié)合并強(qiáng)烈抑制VEGFR-2，減少VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和腫瘤微血管形成，已被證明對(duì)于各種類型腫瘤是一種新的治療選擇［10］。近年來(lái)，阿帕替尼的臨床應(yīng)用日漸廣泛，阿帕替尼聯(lián)合化療用于卵巢癌三線治療屢見報(bào)道，在一項(xiàng)招募了38例鉑類耐藥或鉑類難治卵巢癌病人的單臂、前瞻性Ⅱ期臨床研究中，阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷口服方案的客觀反應(yīng)率在有意向治療病人中達(dá)到54%，在嚴(yán)格遵從研究方案治療的病人中達(dá)到61%，療效可期，毒性可控［19］。

該病人應(yīng)用阿帕替尼單藥治療維持了13 個(gè)月的生存期，與聯(lián)合化療的中位生存期相當(dāng)。阿帕替尼口服用藥方便，便于調(diào)整劑量，副作用小，價(jià)格相對(duì)經(jīng)濟(jì)，可以考慮對(duì)于復(fù)發(fā)的卵巢癌多線化療后難以耐受化療的病人單藥應(yīng)用阿帕替尼治療，或者單藥阿帕替尼系統(tǒng)治療聯(lián)合局部化療的臨床研究。

在一項(xiàng)I 期研究中，阿帕替尼在年齡范圍為18～70 歲的實(shí)體瘤病人中劑量從250 mg 增加到1 000 mg，研究表明每天1次的最大耐受劑量為850 mg。最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)是高血壓（69.5%）、蛋白尿（47.8%）和手足綜合征（45.6%）［20］。本研究的病人出現(xiàn)一些常見的不良事件，如輕度乏力和手足綜合征，不需要因此減少劑量或停止治療。較為嚴(yán)重的毒副反應(yīng)為高血壓、頭痛和胸背痛，不排除血壓升高是頭痛和胸背痛的直接原因。血壓升高也直接導(dǎo)致了停藥和減量恢復(fù)用藥。這提示我們阿帕替尼的給藥劑量可以考慮采取個(gè)體化劑量滴定的方式，從而在腫瘤消退和毒副反應(yīng)之間找到一個(gè)平衡劑量。

病人在用藥期間由于非醫(yī)療原因?qū)е碌挠盟幹袛鄬?duì)于耐藥是否有促進(jìn)的作用目前尚無(wú)理論支持。另外，病人服藥后在血清CA125 明顯下降，腹腔病灶穩(wěn)定的情況下出現(xiàn)腹水逐漸生成并增多的現(xiàn)象，依據(jù)現(xiàn)有的理論也難以解釋，需要我們?cè)诟顾蓹C(jī)制，阿帕替尼對(duì)于腹水的作用方面進(jìn)行更加深入的研究。

綜上所述，本例病人應(yīng)用阿帕替尼表現(xiàn)出較好的療效，阿帕替尼可作為晚期卵巢癌化療耐藥后的另一治療選擇，尚需要大樣本前瞻性的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定阿帕替尼單藥治療晚期卵巢癌的有效性和安全性。