陳勇，馮藝，趙彩霞，汪勤，唐曼，張衛(wèi)琴，劉婷珽，婁蓉，張和平

子宮腺瘤樣瘤（Adenomatoid Tumors，ATs）是一種少見(jiàn)的間葉來(lái)源的良性腫瘤，常發(fā)生于生殖道，也可發(fā)生于腎上腺及腹膜等其它部位［1-3］。在女性生殖系統(tǒng)中，腺瘤樣瘤常發(fā)生于子宮，也可發(fā)生于輸卵管及卵巢［4，12］。發(fā)生于子宮的腺瘤樣瘤由于臨床特征、影像學(xué)特點(diǎn)及大體形態(tài)與子宮平滑肌瘤或腺肌瘤難以區(qū)分，組織學(xué)特征有其多樣性，特別是出現(xiàn)假血管樣或假腺樣特征時(shí)，往往會(huì)引起診斷上的困難［5-6］。本研究收集 67 例子宮 ATs 病人的臨床病理資料，探討其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、鑒別診斷及治療和預(yù)后。

子宮腺瘤樣瘤67 例臨床病理分析

（正文見(jiàn)1992頁(yè)）

圖1 子宮腺瘤樣瘤（ATs）外觀濕潤(rùn)，切面灰白色，見(jiàn)細(xì)小囊腔 圖2 子宮腺瘤樣瘤（ATs）由不規(guī)則管腔樣結(jié)構(gòu)構(gòu)成（HE×100） 圖3 子宮腺瘤樣瘤（ATs）腺管樣結(jié)構(gòu)排列紊亂（HE×100） 圖4 子宮腺瘤樣瘤（ATs）腫瘤組織中管腔樣結(jié)構(gòu)呈乳頭狀（HE×100） 圖5 子宮腺瘤樣瘤（ATs）上皮樣細(xì)胞Calretinin（+）（免疫組化EnVision二步法×100） 圖6 子宮腺瘤樣瘤（ATs）上皮樣細(xì)胞CD34（-）（免疫組化EnVision二步法×100）插圖10-2

1 資料與方法

1.1 一般資料收集安徽醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院病理科2012年1月至2018年1月診斷為子宮ATs的病例67例。病人對(duì)所受治療均知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。所有切片均由兩位病理專(zhuān)家復(fù)閱。

1.2 方法所有標(biāo)本均由10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，HE 染色及免疫組化EnVision二步法染色。免疫組化所用一抗細(xì)胞角蛋白廣譜抗體（CKAE1/AE3）、鈣網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）、跨膜唾液酸糖蛋白（D2-40）、細(xì)胞角蛋白（CK5/6）、腫瘤增殖抗原（Ki-67）、高度糖基化的i 型跨膜糖蛋白（CD34）和二抗均購(gòu)自北京中杉金橋公司。具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)67 例子宮ATs 病人年齡范圍24～64 歲，中位年齡39歲。臨床表現(xiàn)非特異性，其中23例（34.3%）表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血，6例（9.0%）表現(xiàn)為腹部包塊，2 例（3.0%）表現(xiàn)為腹部疼痛，13 例（19.4%）為影像學(xué)提示子宮腫瘤，其余23例（34.3%）病人均因其它疾病入院偶然發(fā)現(xiàn)。其中18例為妊娠剖宮產(chǎn)合并，2例合并卵巢囊腫，1例合并宮頸鱗狀細(xì)胞癌，1例合并子宮內(nèi)膜癌，1例為異位妊娠合并。67例病人行全子宮切除術(shù)23例，腫瘤剔除術(shù)44例。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 67 例子宮ATs 外觀與子宮平滑肌瘤類(lèi)似，其中 34 例（50.7%）為單純性 ATs，33 例（49.3%）為混合性ATs，合并子宮平滑肌瘤或腺肌瘤。單純性 ATs 中，29 例（85.3%）為單發(fā)，5 例（14.7%）為多發(fā)（均為2 枚）。腫瘤位于子宮肌壁間37 例（55.2%），位于漿膜下30 例（44.8%）。本研究中66 例呈結(jié)節(jié)狀（直徑1.0～8.0 cm），平均直徑2.7cm，腫塊切面灰白或灰褐色，實(shí)性，質(zhì)韌，部分呈黏液感或細(xì)小囊腔樣，與周?chē)M織界限不清（圖1）；1例呈巨大囊實(shí)性（直徑12.0 cm），切面灰白色，見(jiàn)多量大小不等的囊腔，質(zhì)地松軟似海綿。

2.2.2鏡檢 腫瘤由大小不等的管腔樣結(jié)構(gòu)構(gòu)成，被覆扁平或立方上皮細(xì)胞，呈單個(gè)或巢狀分布，周?chē)鷩@平滑肌組織、膠原及彈力纖維等（圖2）。大的管腔上皮樣細(xì)胞擠壓呈扁平狀，襯附于腔隙內(nèi)緣；小的管腔上皮樣細(xì)胞呈脂肪空泡狀，有的核偏位，呈印戒樣。少數(shù)病例管腔內(nèi)含淡藍(lán)色黏液樣物。其中1 例鏡下見(jiàn)腺管樣結(jié)構(gòu)排列紊亂，似浸潤(rùn)性生長(zhǎng)于平滑肌組織間（圖3）。巨大囊實(shí)性腫塊由不規(guī)則擴(kuò)張性管狀腔隙構(gòu)成，部分腔隙呈乳頭狀（圖4）。67例病例中其中1例腫瘤間質(zhì)見(jiàn)灶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。所有病例腫瘤細(xì)胞均無(wú)明顯異型性，細(xì)胞增殖指數(shù)低。

2.2.3免疫 表型免疫組織化學(xué)染色示上皮樣細(xì)胞表達(dá)CKAE1/AE3、Calretinin、D2-40、CK5/6，其陽(yáng)性表達(dá)分別為67 例（100%）、67 例（100%）、67 例（100%）、13 例（19.4%），Ki-67 增殖指數(shù)低，約1%～5%，CD34在上皮樣細(xì)胞中不表達(dá)（圖5，6）。

2.2.4隨訪 67例病例共隨訪56例，失訪11例，隨訪時(shí)間范圍12～84 個(gè)月，平均隨訪時(shí)間36 個(gè)月。隨訪病人中均無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)或惡變。

3 討論

ATs最初被描述為良性間葉性腫瘤，后由Golden 和Ash 于1945 年正式命名，用來(lái)描述一類(lèi)良性、偶發(fā)、邊界較清且間葉來(lái)源的腫瘤［2］。研究的早期，不少學(xué)者提出ATs的苗勒氏管、血管、淋巴管等組織起源。隨著研究深入，有學(xué)者通過(guò)電鏡觀察及免疫組化研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞具有明顯的微絨毛、橋粒等間皮細(xì)胞的特征，間皮標(biāo)記物染色陽(yáng)性，證實(shí)其為間皮來(lái)源［7-8］。子宮ATs 可能是間皮細(xì)胞向下凹陷迷走于子宮內(nèi)或胚胎發(fā)育過(guò)程中腹膜間皮細(xì)胞殘留于子宮內(nèi)而引起的［7，9］。最新WHO女性生殖系統(tǒng)已明確子宮ATs來(lái)源于子宮漿膜的間皮細(xì)胞［10］。

子宮ATs 常發(fā)生于育齡婦女，無(wú)相關(guān)特異性癥狀，通常因其它原因切除的子宮中偶然發(fā)現(xiàn)，約占子宮切除或腫瘤剔除標(biāo)本的1.4%［11］。本研究67例病人的中位年齡為39 歲，臨床癥狀缺乏特異性，大多表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血、腹部包塊、腹部疼痛或合并其他疾病偶然發(fā)現(xiàn)。腫瘤發(fā)生于子宮漿膜下或肌壁間，最小者直徑1.0 cm，最大者直徑12.0 cm，除最大者為囊實(shí)性，其余均為結(jié)節(jié)狀，腫塊切面灰白或灰褐色，質(zhì)韌，類(lèi)似平滑肌瘤，少數(shù)腫塊切面有黏液感，可伴微小囊腔。

子宮ATs通常境界不清，存在彌漫性生長(zhǎng)，其彌漫性生長(zhǎng)的原因多與器官移植、應(yīng)用免疫抑制劑有關(guān)［12-13］。ATs 由不同大小和形狀的管腔樣結(jié)構(gòu)組成。管腔樣結(jié)構(gòu)被覆扁平或立方上皮細(xì)胞［14］，較大的管腔襯附上皮可不明顯，小的管腔難與腺癌相區(qū)分。本研究中巨大囊實(shí)性腫物鏡下除可見(jiàn)不規(guī)則擴(kuò)張性管狀腔隙，還可見(jiàn)少量粗短的乳頭狀結(jié)構(gòu)。巨大囊實(shí)性子宮ATs 極為罕見(jiàn)，Nogales 等［9］報(bào)道了4例巨大子宮ATs，直徑范圍7.0～11.0 cm，切面可見(jiàn)多個(gè)擴(kuò)張囊腔，其中2 例鏡下可見(jiàn)上皮樣細(xì)胞呈乳頭狀生長(zhǎng)。這些腫瘤大多突出于子宮表面，具有明顯的囊腔結(jié)構(gòu)，切面呈海綿狀［12］。所有病例上皮樣細(xì)胞異型性不明顯，核分裂像罕見(jiàn)。有些病例中腔隙內(nèi)可見(jiàn)稀薄淡藍(lán)色黏液樣物，經(jīng)特染證實(shí)為上皮樣細(xì)胞分泌透明質(zhì)酸形成［12，15］。部分腫瘤間質(zhì)中可見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，偶可形成淋巴濾泡。Sangoi 等［2］研究顯示約13%女性生殖道ATs 中出現(xiàn)淋巴細(xì)胞，而男性生殖道ATs中均可見(jiàn)。本研究中有1例腫瘤間質(zhì)中出現(xiàn)灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

Calretinin、D2-40及CK5/6是重要的間皮組織來(lái)源標(biāo)記物［16-17］，CKAE1/AE3為一廣譜角蛋白標(biāo)記物，而CD34主要表達(dá)于血管內(nèi)皮及其他血管源性腫瘤或軟組織腫瘤。本研究中行免疫組化檢測(cè)CKAE1/AE3、Calretinin、D2-40、CK5/6、CD34及Ki-67在腫瘤中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CKAE1/AE3、Calretinin、D2-40、CK5/6 的表達(dá)率分別為100%、100%、100%、19.4%，提示上皮樣細(xì)胞來(lái)源于間皮細(xì)胞。CD34 在上皮樣細(xì)胞中不表達(dá)，提示管腔樣結(jié)構(gòu)并非血管。Ki-67增殖指數(shù)低，范圍為1%～5%，提示腫瘤是一種惰性的經(jīng)過(guò)。廖謙和等［18］提出AB-PAS 染色對(duì)子宮ATs 的診斷有輔助作用。當(dāng)然，典型子宮ATs形態(tài)學(xué)特征就可以診斷，但是當(dāng)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)罕見(jiàn)特征時(shí)，如假腺樣、乳頭狀時(shí)，運(yùn)用一組免疫組化標(biāo)記物會(huì)有助于診斷。

目前，對(duì)腺瘤樣瘤分子機(jī)制的研究較少。Goode等［13］通過(guò)對(duì)31例男性和女性生殖道腺瘤樣瘤基因組圖譜分析中發(fā)現(xiàn)，突變型腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子7（TRAF7）的表達(dá)增加了核因子kB（NF-kB）的磷酸化和L1細(xì)胞黏附分子（L1CAM）的表達(dá)。L1CAM 是NF-kB 通路激活的標(biāo)志。免疫組化顯示L1CAM 在腺瘤樣瘤中高表達(dá)，而在正常間皮細(xì)胞、惡性腹膜間皮瘤和多房腹膜包涵體囊腫中不表達(dá)。這些研究表明，男性和女性生殖道的腺瘤樣腫瘤是由TRAF7 突變決定的，TRAF7 突變驅(qū)動(dòng)了異常的NF-kB通路激活。

子宮ATs需與以下四類(lèi)腫瘤鑒別。①子宮平滑肌瘤：該腫瘤平滑肌束呈席紋狀排列，其內(nèi)的間質(zhì)血管可能會(huì)與子宮ATs的內(nèi)襯扁平上皮樣細(xì)胞管腔樣結(jié)構(gòu)相混淆，但子宮ATs管腔內(nèi)無(wú)紅細(xì)胞［19］，并且CD34 陰性同時(shí)可排除管腔的血管來(lái)源。②子宮腺肌瘤：腫塊的界限可不清，但切面可散在紫藍(lán)色出血點(diǎn)。鏡下子宮腺肌瘤平滑肌束間可見(jiàn)子宮內(nèi)膜腺體和（或）間質(zhì)，而子宮ATs 只出現(xiàn)內(nèi)襯扁平上皮的腔隙。③腺癌或印戒細(xì)胞癌：子宮ATs 管腔樣結(jié)構(gòu)可呈條索狀“浸潤(rùn)性”生長(zhǎng)于增生的平滑肌組織中，尤其當(dāng)上皮樣細(xì)胞呈空泡狀，極易誤診為腺癌或印戒細(xì)胞癌。腺癌細(xì)胞異型性明顯，核分裂像多見(jiàn)，免疫組化腫瘤細(xì)胞CEA及EMA陽(yáng)性有助于區(qū)別子宮ATs。④子宮淋巴管瘤：此腫瘤非常罕見(jiàn)，淋巴管的結(jié)構(gòu)類(lèi)似子宮ATs 的管腔結(jié)構(gòu)，但子宮ATs 的管腔內(nèi)無(wú)淋巴細(xì)胞，且上皮樣細(xì)胞Calretinin 陽(yáng)性，CD34陰性。

子宮ATs 生物學(xué)行為呈良性，治療首選手術(shù)切除。本研究共隨訪56例病人，隨訪時(shí)間范圍12～84個(gè)月，均無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)或惡變。巨大囊實(shí)性子宮ATs同樣為良性腫瘤［15］，無(wú)復(fù)發(fā)。

綜上所述，子宮ATs 為起源于子宮漿膜間皮細(xì)胞的良性腫瘤，由于臨床癥狀的不典型性及形態(tài)的多樣性，常難以準(zhǔn)確診斷。充分認(rèn)識(shí)子宮ATs 的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)并結(jié)合免疫組化染色可減少誤診率，提高診斷的準(zhǔn)確性。

（本文圖1～6見(jiàn)插圖10-2）