柯娥,張海,鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院(湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院)消化內(nèi)科,腎臟疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點實驗室 湖北省黃石市435000

0 引言

新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)是一種新型病原體,自2019-12,湖北省武漢市首次報道,現(xiàn)已在全世界范圍內(nèi)發(fā)生,其感染的肺炎稱新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease-2019,COVID-19)[1],簡稱“新冠肺炎”,被納入《中國傳染病防治法》,并規(guī)定COVID-19為按甲類傳染病管理的乙類傳染病.該病毒除引起呼吸系統(tǒng)癥狀外,部分患者出現(xiàn)了腹瀉或以腹瀉為首發(fā)癥狀就診[2].對疫情期間,以腹瀉為首發(fā)癥狀而就診的患者,提醒醫(yī)務(wù)人員及其他參與防控的人員正確識別并及時有效對可能傳染源進(jìn)行分診及隔離.本文通過觀察腹瀉患者轉(zhuǎn)歸情況,分析腹瀉可能機(jī)制及評估益生菌的作用.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 病例收集:觀察2020-01/2020-02黃石市中醫(yī)醫(yī)院確診為普通型COVID-19患者[2],年齡30-70歲,無糖尿病、腸道惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)、腸易激綜合征者,所有COVID-19患者符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第七版)》診斷標(biāo)準(zhǔn).

1.1.2 實驗組:入組標(biāo)準(zhǔn):以臨床表現(xiàn)、新型冠狀病毒核酸檢測、胸部CT檢查為依據(jù),根據(jù)《新型冠狀病毒診療方案(試行第六版)》[2]確診為普通型COVID-19患者,在抗病毒治療基礎(chǔ)上,接受布拉氏酵母菌散的輔助治療.排除標(biāo)準(zhǔn):糞便細(xì)菌培養(yǎng)見(副)傷寒桿菌、痢疾桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬、大腸桿菌、彎曲菌、金黃色葡萄球菌、副溶血性弧菌或糞便培養(yǎng)出諾如病毒、輪狀病毒.入院第一天即開始抗病毒治療:鹽酸阿比多爾片0.2 g,每日3次口服,干擾素α2b 4 mL,每日3次霧化吸入,布拉氏酵母菌散0.5 g,每日2次,口服.

1.1.3 對照組:入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)同實驗組,抗病毒治療方案與實驗組相同,且未使用布拉氏酵母菌散.

1.2 方法 記錄腹瀉病程時間,治療過程中,原發(fā)病加重或合并腸道細(xì)菌感染,需使用激素、抗生素或其他治療,立即終止實驗.

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析.計量資料以(mean±SD)表示,計數(shù)資料用頻數(shù)表示.

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者一般資料和糞便膿細(xì)胞差異比較 兩組受試者一般資料.表1:實驗組50例,男性32例,女性18例;對照組40例,男性28例,女性12例.兩組試驗對象的平均年齡分別是51.49歲±12.94歲、50.02歲±10.64歲,無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05).表2:實驗組糞便膿細(xì)胞陽性12例,對照組糞便膿細(xì)胞陽性9例,膿細(xì)胞陰性患者中,實驗組腹瀉病程4.01 d±1.27 d,對照組病程4.12 d±1.17 d膿細(xì)胞陽性患者中,實驗組腹瀉病程5.11 d±1.42 d,對照組腹瀉病程5.17 d±1.36 d,兩組間兩兩比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05).

2.2 兩組受試對象腹瀉病程比較 兩組受試者相同年齡段比較,相同年齡段,實驗組平均腹瀉病程較對照組短,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),表3.

實驗組使用益生菌后患者腹脹及惡心、嘔吐癥狀較明顯緩解.

3 討論

SARS-CoV-2感染潛伏期1-14 d,多為3-7 d,臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn),少數(shù)患者伴鼻塞、流涕、咽痛、肌痛、腹瀉等[3].部分患者以消化道癥狀如腹瀉、腹痛、納差等為首發(fā)癥狀.Wang等[4]研究中,納入138例COVID-19患者,其中14例出現(xiàn)腹瀉,該癥狀發(fā)生于發(fā)熱、咳嗽等呼吸道癥狀之前.Chen等[5]觀察的99例COVID-19患者中,腹瀉患者2例.在以上研究病例中,輕癥患者腹瀉呈自限性,重癥患者腹瀉需使用藥物輔助治療[2],其中益生菌制劑被提到了重要高度.維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡,避免因腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道內(nèi)屏障功能破壞而出現(xiàn)腸道菌群異位加重感染.2020-02-01,深圳市第三人民醫(yī)院透露,該院肝病研究所研究發(fā)現(xiàn),在某些SARS-CoV-2感染患者的糞便中檢測出該病毒核酸陽性,當(dāng)時不確定是否存在活病毒.2020-02-13,鐘南山團(tuán)隊在一例重癥SARS-CoV-2感染病例中成功分離出活的新型冠狀病毒,李蘭娟團(tuán)隊亦有相同的發(fā)現(xiàn).美國首例COVID-19確診患者亦出現(xiàn)腹部不適,糞便病毒核酸檢測陽性[6].根據(jù)新型冠狀病毒肺炎患者的消化道癥狀,結(jié)合相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)分析病毒直接侵入消化道黏膜可能性大.輕癥COVID-19患者腹瀉呈自限性,對于不能自行好轉(zhuǎn)的患者腸道菌群調(diào)節(jié)劑已被列入COVID-19患者診療方案,可見早期人們已經(jīng)意識到腹瀉患者腸道內(nèi)菌群紊亂在病程中的破壞作用.

病毒直接損傷導(dǎo)致腹瀉:自2002年非典型性肺炎(severe acute respiratory syndrome,SARS)爆發(fā)以來,急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)分子結(jié)構(gòu)已有了廣泛的研究,揭示了SARS-CoV Spike蛋白受體結(jié)合域(receptor-binding domain,RBD)與宿主細(xì)胞(angiotensin-convertingenzyme 2,ACE2)的相互作用,兩者之間的作用調(diào)節(jié)著該病毒的傳播,Wan等[7]、Zhang等[8],張明鑫等[9]研究發(fā)現(xiàn) ACE2在消化道中的高表達(dá)、為SARS-CoV-2在消化道的潛在感染途徑提供了生物學(xué)證據(jù).SARS-CoV-2可直接侵入腸上皮細(xì)胞導(dǎo)致腸道內(nèi)屏障功能破壞,增加腸道感染風(fēng)險,加速腸道內(nèi)炎癥的發(fā)生、發(fā)展,出現(xiàn)腹瀉、腹痛等消化道癥狀;腸內(nèi)炎癥導(dǎo)致腸道菌群移位加重全身多器官感染,增加膿毒血癥發(fā)生率.根據(jù)本研究,益生菌可提高腸道屏障功能,維持腸道內(nèi)環(huán)境平衡,縮短腹瀉病程.抗病毒藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致腹瀉:自COVID-19爆發(fā)至今,針對SARS-CoV-2尚無有效的抗病毒藥物,《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案第五版》[10]將洛匹那韋/利托那韋作為抗病毒的試用藥已廣泛用于COVID-19患者.洛匹那韋/利托那韋為蛋白酶抑制劑,用于抗HIV治療.后陸續(xù)用于抑制SARS-CoV、中東呼吸綜合征冠狀病,均取得較理想的效果[11].多研究證明,洛匹那韋/利托那韋的胃腸道反應(yīng)較常見,主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉[12].Kiselev等[13]對阿比多爾進(jìn)行的臨床療效研究中證明,阿比多爾為廣譜抗病毒藥,通過特異性抑制病毒與宿主細(xì)胞的融合,阻斷病毒復(fù)制,其不良事件發(fā)生率為6.2%,主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉(zhuǎn)氨酶升高;磷酸氯喹為抗瘧藥物,其直接對胃腸道的刺激表現(xiàn)為惡心、嘔吐，腹痛、腹瀉.藥物引起的腹瀉,在停藥或服藥數(shù)天后可自行緩解.

益生菌緩解腹瀉的機(jī)制[14]:(1)拮抗致病菌:益生菌與細(xì)菌競爭營養(yǎng)和定植位點,產(chǎn)生抗微生物物質(zhì),組織病原菌的黏附和定植;(2) 維持腸上皮粘膜屏障功能:益生菌與腸上皮黏蛋白結(jié)合,維持腸上皮正常的通透性,刺激粘液產(chǎn)生,促進(jìn)粘膜再生,增強(qiáng)腸道黏膜屏障功能和定植抗力;(3)增強(qiáng)腸道黏膜和系統(tǒng)的免疫反應(yīng):益生菌可刺激過增強(qiáng)IgA的產(chǎn)生、NK細(xì)胞的活性、白細(xì)胞的吞噬活性、T(B)淋巴細(xì)胞的增值活性、細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而增強(qiáng)腸道粘膜和系統(tǒng)的免疫反應(yīng).故益生菌的使用可有效對抗病原體,調(diào)節(jié)腸道菌群平衡,維護(hù)腸道粘膜屏障功能,有效改善患者腹瀉癥狀.

表1 兩組受試對象的一般資料

表2 兩組受試對象糞便膿細(xì)胞差異比較

表3 兩組受試對象腹瀉病程比較

4 結(jié)論

本研究僅針對未使用抗生素、糞便細(xì)菌培養(yǎng)及排除新型冠狀病毒外其他腹瀉病毒檢測陰性的COVID-19合并腹瀉患者,排除抗生素的影響.觀察結(jié)果顯示,COVID-19合并腹瀉患者使用益生菌可縮短腹瀉病程,緩解腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐等消化道癥狀.不足之處在于樣本量較小,不能排除抗病毒藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的腹瀉,此類患者部分癥狀呈自限性,益生菌使用對該類腹瀉患者癥狀是否有緩解作用仍無法確定,有待大樣本研究.

文章亮點

實驗背景

目前對于新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease-2019,COVID-19)的治療屬于探索式,COVID-19合并腹瀉的患者加重胃腸道反應(yīng),加重內(nèi)環(huán)境紊亂,治療過程中患者口服藥物種類多,腹瀉原因除病毒直接損傷外,亦是部分抗病毒藥物的不良反應(yīng),益生菌作為經(jīng)驗性用藥,其對患者腹瀉的臨床緩解作用不明確.

實驗動機(jī)

本研究希望通過對比研究,得出益生菌使用的有效性證據(jù),為益生菌用于COVID-19伴腹瀉患者治療中的必要性進(jìn)行分析,為該類患者提供有效的治療用藥.

實驗?zāi)繕?biāo)

保證COVID-19伴腹瀉患者在治療過程中有效的用藥.

實驗方法

納入我院年齡30-70歲所有普通型COVID-19伴腹瀉患者,將甲亢、糖尿病、腸道惡性腫瘤、腸易激綜合征作為排除標(biāo)準(zhǔn),統(tǒng)計使用和未使用益生菌患者總數(shù),并將其分為實驗組和對照組,分析年齡、糞便膿細(xì)胞結(jié)果的影響,分析兩組腹瀉病程差別有無統(tǒng)計學(xué)意義.

實驗結(jié)果

(1)兩組受試者年齡和糞便膿細(xì)胞差異無統(tǒng)計學(xué)意義;(2)益生菌使用組中腹瀉病程較未使用益生菌組短.

實驗結(jié)論

(1)益生菌可明顯緩解腹瀉患者癥狀;(2)腸道菌群平衡可顯著提高患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,益生菌在腸源性感染的控制中起到有利作用;(3)新型冠狀病毒肺炎患者中,部分患者腹瀉病因為藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致,益生菌亦可對其起到積極作用;(4)本研究僅僅使用布拉氏酵母菌散作為菌種,可見酵母菌在維持腸道菌群平衡中發(fā)揮著重要作用.

展望前景

作為龐大的細(xì)菌庫,腸道菌群種類繁多,對于有益菌種,人類了解甚少,在未來的研究中需加大對腸道菌群的探索,盡可能提取出較多有益于人類健康的微生物群,發(fā)揮其在胃腸道疾病治療中不可替代的作用.