夏時(shí)海,武警特色醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科(消化疾病研究所) 武警部隊(duì)肝膽胰脾?？浦行?天津市肝臟胰腺纖維化與分子診療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津市300162

0 前言

目前最常見的胰腺疾病主要包括急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP),慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)和胰腺癌(pancreatic carcinoma,PC),胰腺纖維化(pancreatic fibrosis,PF)在AP,CP和PC的發(fā)生發(fā)展過程中均發(fā)揮了重要的作用[1,2].PF主要是指由于胰腺炎癥或損傷引起的胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞即腺泡細(xì)胞減少,胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cell,PSC)激活,以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)合成增多,降解相對減少,兩者失去動(dòng)態(tài)平衡而導(dǎo)致過多的ECM沉積為主要特點(diǎn)的病理改變.中醫(yī)基于PF脾不主運(yùn)的病機(jī)特點(diǎn)提出了運(yùn)脾法是其治療的有效方法;同時(shí)結(jié)合肝纖維化發(fā)生的病生基礎(chǔ)及中醫(yī)的“同因異病”,“異病同治”理論,以及中醫(yī)藥在防治肝、肺、腎和腦纖維化方面已積累了一定的經(jīng)驗(yàn),所以研究PF具有很好的借鑒意義[3].目前尚無針對PF有效的治療措施,但有大量研究證實(shí)中藥成分氧化苦參堿(oxymatrine,OMT)對肝臟等器官的纖維化有明顯的治療作用并用于臨床,PF與肝臟纖維化的病理變化和發(fā)生機(jī)制類似.所以本文結(jié)合作者研究團(tuán)隊(duì)的前期研究工作就OMT在防治PF的研究前景及臨床應(yīng)用價(jià)值方面進(jìn)行綜述[4,5].

1 PF的研究進(jìn)展

1.1 PSC激活是PF的關(guān)鍵,在CP發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用 1982年,Watari等[6]首次報(bào)道了在鼠的胰腺中發(fā)現(xiàn)了具有維生素A儲(chǔ)存能力的細(xì)胞.Apte等[7]從大鼠胰腺組織中成功分離并培養(yǎng)出PSC,該細(xì)胞分布在胰腺腺泡周圍,大約占所有胰腺細(xì)胞的4%,研究發(fā)現(xiàn)它們與肝星狀細(xì)胞有以下相似的特性:(1)在細(xì)胞靜息期,細(xì)胞呈梭形或星形;(2)在細(xì)胞質(zhì)中有大量富含維生素A的脂滴;(3)結(jié)蛋白和細(xì)胞骨架蛋白染色均呈陽性;(4)體外培養(yǎng)48 h后,細(xì)胞進(jìn)入激活狀態(tài),α-SMA染色呈陽性.1998年德國學(xué)者Bachem等[8]又成功地從人和鼠的胰腺基質(zhì)中分離出這種細(xì)胞,并命名為PSC;并發(fā)現(xiàn)靜止的PSC受到致病因子的刺激而激活,細(xì)胞發(fā)生以下特征性變化:(1)視黃醇類消失;(2)有收縮性;(3)明顯增殖;(4)趨化集聚;(5)生成大量ECM;(6)釋放多種細(xì)胞因子.

PSC在正常的胰腺組織中呈靜止?fàn)顟B(tài),胰腺損傷后,激活的PSC增殖活躍,趨化,集聚,合成和分泌大量的I型,Ⅲ型膠原及纖連蛋白(fibronectin,FN)等ECM成分,使ECM生成增多,而ECM的降解減少,兩者失去平衡,致使過多的ECM沉積,從而導(dǎo)致PF的發(fā)生[9].可見,PSC激活是PF發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié).大量研究證實(shí),PSC的激活主要受細(xì)胞因子和乙醇及其代謝產(chǎn)物的影響[10,11],細(xì)胞因子主要有:轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF) -β家族中的TGF-β1,PDGF,TGF-α,激活蛋白A,腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF) -α,白介素(interleukin,IL) -1和IL-6等.當(dāng)胰腺損傷時(shí),巨噬細(xì)胞,腺泡細(xì)胞以及血小板被激活,可分別分泌TGF-β1,TNF-α,IL-1,IL-6和PDGF;激活的PSC也可通過自體分泌的方式釋放TGF-β1,TNF-α,IL-1,IL-6,PDGF和ET-1[12-14].由此可見,當(dāng)外源性刺激因子激活PSC后,其自體分泌作用將形成惡性循環(huán),從而加快PF的進(jìn)程.

1.2 PSC與CP關(guān)系的研究進(jìn)展 在病理因素刺激下,如發(fā)生急慢性胰腺炎,胰腺腫瘤和自身免疫性胰腺炎時(shí),ECM 增生明顯且刺激持續(xù)時(shí),ECM合成遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它的降解,胰腺的纖維化就會(huì)出現(xiàn)并逐漸加重,最終導(dǎo)致CP的形成[16,17].PF是各種原因所致CP的共同特征,同時(shí)也是與其伴隨的組織病理學(xué)特點(diǎn),表現(xiàn)為大量成纖維細(xì)胞增生和富含連接組織的ECM在胰腺內(nèi)沉積,導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)纖維化,胰腺功能性組織喪失,腺泡細(xì)胞萎縮,胰管狹窄或擴(kuò)張,胰管結(jié)石以及炎癥細(xì)胞浸潤等后果,但是PF的發(fā)病機(jī)制及其調(diào)控過程迄今為止還未完全明確.

隨著對CP纖維化發(fā)病機(jī)制研究的深入,發(fā)現(xiàn)胰腺間質(zhì)中的PSC,巨噬細(xì)胞[17]及肥大細(xì)胞在PF中發(fā)揮了重要作用[18],并對其調(diào)控因素及機(jī)制已有所認(rèn)識(shí),從而有助于抗PF治療的研究.近年來大量研究顯示CP病人PSC的激活程度與胰腺組織纖維化程度呈正相關(guān),PSC在胰腺慢性纖維化的進(jìn)程中具有重要作用,是各種誘因作用的靶點(diǎn),也是導(dǎo)致CP纖維化的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[19].PSC激活所致的胰腺慢性纖維化是CP和PC共同的病理經(jīng)過,認(rèn)為激活的PSC有望成為CP和PC治療的一個(gè)新靶標(biāo)[20,21].

1.3 TGF-β1作為最重要的促PF因子在CP的PSC激活與轉(zhuǎn)歸過程中發(fā)揮重要作用 PSC激活是PF的關(guān)鍵,然而又是什么因素導(dǎo)致了PSC的激活？PSC激活后的調(diào)控與轉(zhuǎn)歸也是極其復(fù)雜的(圖1)[22-24],其具體機(jī)制也不完全清楚.近來的研究顯示細(xì)胞因子在PSC激活中具有重要作用[25],而最重要的促纖維化因子是TGF-β1[26].TGF-β是一種多肽類細(xì)胞生長因子,可來源于血小板,炎癥細(xì)胞,胰腺腺泡細(xì)胞,導(dǎo)管上皮細(xì)胞及PSC等,通過與細(xì)胞表面高親和力受體TGF-β受體(TGF-β receptor,TβR)結(jié)合,調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化,能刺激間質(zhì)細(xì)胞增生,抑制上皮類細(xì)胞生長,促進(jìn)ECM合成并抑制其降解,在組織的修復(fù)和纖維化形成中起關(guān)鍵作用[27].在TGF-β超家族中包括有6種TGF-β分子,其中TGF-β1與PF密切相關(guān).研究表明在二丁基二氯化物誘發(fā)的CP大鼠和自發(fā)性胰腺炎WBN/Kob大鼠可見TGF-β1的過度表達(dá)[28].TGF-β1通過促進(jìn)PSC的激活和增殖來影響ECM的合成和沉淀,從而促進(jìn)PF形成[28,29].TGF-β1是目前已知的最強(qiáng)效的致纖維化細(xì)胞因子[30],并由TβR介導(dǎo),目前認(rèn)為至少有5種不同類型受體(Ⅰ-Ⅴ型),Ⅰ型和Ⅱ型屬于絲氨酸/蘇氨酸的激酶受體家族,Ⅳ型和Ⅴ型受體的作用目前尚不清楚.TGF-β1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過Ⅰ,Ⅱ型受體傳遞,Ⅲ型受體又稱附屬受體,本身不傳遞信號,但是它能增強(qiáng)TGF-β1與TβRⅠ/Ⅱ的結(jié)合率,調(diào)節(jié)TGF-β1與信號受體的結(jié)合[31].TGF-β1首先與TβRⅡ結(jié)合,形成復(fù)合物,此時(shí)TGF-β1構(gòu)象發(fā)生改變,從而可被TβRⅠ識(shí)別并結(jié)合,TβRⅠ發(fā)生自身磷酸化而激活,形成TβRⅡ-TGF-β1-TβRⅠ異源四聚體復(fù)合物,進(jìn)而啟動(dòng)下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號蛋白,發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生長增殖,分化等一系列生物學(xué)作用[32,33],激活的Ⅱ型受體蛋白激酶使Ⅰ型受體磷酸化,激活的Ⅰ型受體蛋白激酶直接作用于Smad2,3,使其MH2結(jié)構(gòu)域的SSXS基序磷酸化,隨后Smad2,3與Smad4形成異源寡聚體復(fù)合物,移入核內(nèi).在核內(nèi)通過直接與DNA結(jié)合,與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用及與轉(zhuǎn)錄復(fù)合激活物或復(fù)合抑制物結(jié)合調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄.在纖維化胰腺組織中,TGF-β1的表達(dá)與Smad3的表達(dá)呈正相關(guān),而與Smad7的表達(dá)呈負(fù)相關(guān).推測Smad7作為TGF-β/smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的負(fù)調(diào)節(jié)因子,對PSC的激活及PF可能也會(huì)起到抑制作用.近年來,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對PSC功能的調(diào)節(jié)作用受到廣泛關(guān)注,對信號通路的深入研究為進(jìn)一步探索抑制PF的治療策略提供了理論基礎(chǔ).常見的一些信號通路有[24,34-36]:(1)TGF-β/smad信號通路;(2)MAPK信號通路;(3)PI3K/AKT信號通路;(4)JAK-STAT通路;(5)Hedgehog信號通路;(6)Rho-ROCK信號通路;(7)PPAR-γ信號通路;(8)LPS信號通路;(9)Wnt/β-catenin信號通路;(10)活性氧信號通路等.其中TGF-β/smad信號通路與其他信號通路存在相互作用[37],對PF的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵性作用[38,39].TGF-β的主要作用包括[29,32,33,40]:(1)增加PSC合成分泌ECM;(2)通過抑制PSC分泌蛋白酶及刺激PSC分泌蛋白酶抑制劑而減少ECM降解;(3)上調(diào)PSC表達(dá)TGF-β及TGF-β受體,產(chǎn)生自身放大效應(yīng);(4)調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子如PDGF,IL的生成.但是關(guān)于TGF-β1引發(fā)PSC激活的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步研究.

2 抗PF治療的研究進(jìn)展

由于PSC在CP的具體機(jī)制尚未完全闡明,目前臨床治療上缺乏特異性的方法,更沒有針對PF的有效藥物,治療也僅限于緩解癥狀或?qū)ζ洳l(fā)癥的處理,如中醫(yī)中藥,外科手術(shù),內(nèi)鏡治療及胰酶替代治療等,治療效果并不理想,而且復(fù)發(fā)率較高.甲磺酸卡莫司他(camostat mesilate,CM)在日本用于治療CP,CM是一種合成的低分子量的絲氨酸蛋白酶抑制劑,它能抑制胰酶,激肽釋放酶,凝血酶和纖溶酶等,它的作用機(jī)制目前不明確[41],并沒有得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用.自從發(fā)現(xiàn)PSC在PF中的重要作用后,學(xué)者們提出了旨在抗PSC方面取得了一些進(jìn)展.

首要環(huán)節(jié)是抑制PSC激活.研究顯示維生素E,表沒食子酸兒茶素-3-沒食子,鞣花酸,異澤蘭黃素,中草藥丹參等主要通過抗氧化的作用抑制PSC的激活[1,42];維生素D,干擾素,姜黃素,PPAR-γ配體-曲格列酮,Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑AngⅡ和IL-17抗體等主要通過抗炎,抗增殖和免疫調(diào)節(jié)的作用抑制PSC的激活[43,44].最近發(fā)現(xiàn)洛伐他汀聯(lián)合賴諾普利對胰腺遠(yuǎn)端切除的小鼠慢性酒精性胰腺炎具有重要作用,通過抑制PSC的活性,減少ECM的合成,促進(jìn)纖維化的分解消散,從而在胰腺的修復(fù)再生過程中發(fā)揮重要作用,其機(jī)制是降低α-SMA,結(jié)蛋白,波形蛋白,膠質(zhì)纖維酸性蛋白和TIMP-2的表達(dá),而使MMP-1與TIMP-2比值升[45].還有一些抑制劑也顯示能抑制PSC的激活[46],比如蛋白酶抑制劑CM,HMGCoA還原酶抑制劑洛伐他汀,TGF-β抑制物柴胡,TNF-α抑制劑乙酮可可堿,PDGF抑制劑曲匹地爾和內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦等.

抗PSC的第二個(gè)環(huán)節(jié)是讓激活的PSC轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止?fàn)顟B(tài).靜止的PSC富含維生素A脂滴,激活的PSC脂滴消失,因此補(bǔ)充維生素A及其代謝物維甲酸能否使激活的PSC轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止?fàn)顟B(tài)日漸引起人們的關(guān)注.研究發(fā)現(xiàn)維甲酸能使小鼠胰腺炎中激活的PSC轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止?fàn)顟B(tài),并且改變細(xì)胞骨架蛋白和細(xì)胞因子等影響PSC增殖,形態(tài)變化和遷移[47],其作用機(jī)制為抑制MPAK途徑(ERK,JNK,P38)調(diào)節(jié)的PSC激活進(jìn)程使其轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止?fàn)顟B(tài)[48].同時(shí),研究還發(fā)現(xiàn),維甲酸在PC中則能使周圍的癌細(xì)胞凋亡[49],這可能為PC的治療提供新思路.IL-6與多種腫瘤的致瘤作用,增殖,遷移,藥物耐受相關(guān),腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblast,CAFs)分泌大量的IL-6參與腫瘤上皮間質(zhì)分化,增強(qiáng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力.維甲酸能通過抑制CAFs分泌IL-6來抗癌細(xì)胞遷移和上皮間質(zhì)分化,進(jìn)一步提示維甲酸可能成為臨床治療PC的新藥.

圖1 PSC的調(diào)控與轉(zhuǎn)歸.TGF:轉(zhuǎn)化生長因子;TNF:腫瘤壞死因子;MCP:單核細(xì)胞趨化蛋白;IL:白介素;ROS:活性氧簇;FAEEs:脂肪酸乙酯;LPS:脂多糖;PSCs:胰腺星狀細(xì)胞;IFN:干擾素;CM:甲磺酸卡莫司他;PFGF:聚乙二醇化成纖維細(xì)胞生長因子;AngⅡ:血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑;PPAR:過氧化物酶體增生物激活受體;TRAIL:腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體.

抗PSC的第三個(gè)環(huán)節(jié)是促PSC凋亡.CD95L和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosisinducing ligand,TRAIL)可促使PSC凋亡,在體外培養(yǎng)的PSC中分別加入CD95L和TRAIL后,PSC發(fā)生凋亡,且其程度與體外培養(yǎng)天數(shù)和CD95L和TRAIL的劑量正相關(guān),而胰腺腺泡細(xì)胞則對CD95L和TRAIL不敏感[50].研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)染NF-κBα基因突變體形成IkBαM-MSCs后注射給CP的小鼠模型,可以使激活的PSC凋亡,還能減少ColⅠ,Ⅲ及FN的表達(dá),升高M(jìn)MP-1,2,3,9及降低TIMP-1,2的表達(dá)水平[51].另外,RAS抑制劑賴諾普利等通過減緩胰腺腺泡細(xì)胞凋亡來促進(jìn)PSC凋亡.而生育三烯酚類可以通過線粒體途徑誘導(dǎo)PSC凋亡.另外,胰腺再生蛋白(pancreas regeneration protein,reg)逐漸受到特別關(guān)注,reg由胰腺腺泡細(xì)胞分泌.李玲等[52]報(bào)道reg在促胰島β細(xì)胞再生的同時(shí),抑制了PSC的活性,使PSC增殖和遷移等生物學(xué)行為受限,從而使病變局部PSC的數(shù)目減少,且reg可降低TIMP-1和TIMP-2的合成和分泌,促進(jìn)ECM的降解在胰腺修復(fù)再生過程中發(fā)揮作用;這也提示胰腺損傷時(shí),腺泡細(xì)胞大量分泌reg可能是一種自我保護(hù)機(jī)制.

總之,目前PF的治療仍然停留在動(dòng)物和體外實(shí)驗(yàn)階段,主要是由于PF的病生機(jī)制尚不明確,因此闡明PF發(fā)生的分子機(jī)制,將為PF的治療奠定基礎(chǔ).

3 OMT抗纖維化的作用及其機(jī)制

苦參系藥用豆科槐屬植物苦參的干燥根,性寒味苦,始載于我國最早的藥學(xué)文獻(xiàn)《神農(nóng)本草經(jīng)》.隨著分離提取技術(shù)的進(jìn)步,發(fā)現(xiàn)在苦參,苦豆子,廣豆根中存在同一類以苦參堿為代表的生物堿.苦參堿和OMT化學(xué)分子式分別為C15H24N2O和C15H24N2O2,分子量分別為266和282,是苦參型生物堿的主要活性成分,二者在一定條件下可以轉(zhuǎn)化,有多方面的藥理作用,如抗菌,抗炎,抗風(fēng)濕,抗腫瘤,抗過敏,免疫和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用等[53-55].

近年大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果表明OMT具有明顯的抗器官纖維化作用,如抗肝纖維化,抗心肌纖維化和抗腎間質(zhì)纖維化等,其中以抗肝纖維化研究得較為深入[56-58].臨床研究發(fā)現(xiàn),OMT在慢性肝炎和肝纖維化的治療中可明顯降低肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸,前Ⅲ型膠原,Ⅳ型膠原和層黏連蛋白等,對于肝纖維化具有明顯的治療作用[59,60].OMT抗肝纖維的作用機(jī)制可能有以下幾方面[61-66]:(1)抑制或下調(diào)TGF-β1的表達(dá);(2)抑制TNF-α活性及Fas,FasL表達(dá),從而阻斷LPS所致肝細(xì)胞凋亡及壞死;(3)抑制肝星狀細(xì)胞,貯脂細(xì)胞,成纖維細(xì)胞的增殖和ECM的合成;(4)抑制乙肝病毒復(fù)制,促進(jìn)肝細(xì)胞生長,阻斷肝細(xì)胞凋亡等;(5)抑制蛋白激酶C活性從而抑制枯否細(xì)胞釋放TNF及IL-6;(6)可通過抑制細(xì)胞自噬,減少肝星狀細(xì)胞活化實(shí)現(xiàn)其減輕肝纖維化的作用等.

中醫(yī)藥學(xué)認(rèn)為不同的疾病若病因相同,病機(jī)吻合,可采用相同的治法,即“異病同治”.研究表明,病理狀態(tài)下體內(nèi)大部分臟器多會(huì)發(fā)生纖維化的病理改變,盡管不同器官纖維化的致病因素并不完全相同,但纖維化發(fā)生的基本機(jī)理則可能相同,因此可以通過相同的細(xì)胞和分子調(diào)控治療不同器官的纖維化.如肝纖維化與PF在發(fā)病機(jī)制上有許多相似之處,二者有相同的細(xì)胞病理學(xué)基礎(chǔ),即激活的肝胰星狀細(xì)胞是纖維化發(fā)生的主要效應(yīng)細(xì)胞,因此防治肝纖維的思路和方法也同樣可以用于PF的研究,從激活的PSC的生物學(xué)特性入手探討其發(fā)生,發(fā)展以及抗纖維化藥物的作用機(jī)制.因此OMT也可以將其推廣來治療PF,這不僅為祖國醫(yī)學(xué)“異病同治”理論提供重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù),也為中醫(yī)藥防治PF的研究開拓了新的思路和方法.

作者研究團(tuán)隊(duì)前期也發(fā)現(xiàn)OMT可以抑制PSC從靜止向激活的轉(zhuǎn)化,通過減少胰腺組織內(nèi)膠原的生成及α-SMA 的表達(dá)抑制PF的發(fā)展[4,5,34,67,68].在脂多糖誘導(dǎo)的胰腺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中,OMT可明顯抑制TLR4/MyD88/NF-κB p65通路和炎癥因子IL-1β的表達(dá)[69].近期研究發(fā)現(xiàn)OMT可能通過促進(jìn)大鼠胰腺星狀細(xì)胞LTC-14中Gli2表達(dá)而發(fā)揮抗PF作用[70];發(fā)現(xiàn)PSC中的miR-211-5p通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),OMT可以調(diào)節(jié)炎癥模型中miR-211-5p的表達(dá),OMT調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制可能是通過miR-211-5p調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號通路實(shí)現(xiàn)的[71].然而OMT抑制PF的具體分子機(jī)制尚需深入研究.

4 OMT在防治PF研究前景的展望

4.1 研究前沿 針對PSC激活環(huán)節(jié),PF逆轉(zhuǎn)機(jī)制和OMT對PF的作用機(jī)制等均是研究的熱點(diǎn)問題.國內(nèi)外的研究人員在OMT在防治PF的研究方面已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步,而且有著廣泛的研究前景及較高的臨床應(yīng)用價(jià)值,主要基于以下三個(gè)方面.

第一,隨著研究人員對OMT本身研究的深入,其需要越來越多,需求量也日益增加,其資源的保護(hù)也被重視,推動(dòng)了國內(nèi)產(chǎn)學(xué)研這一鏈條的發(fā)展.為此,建立規(guī)范化栽培種植基地是保護(hù)OMT資源的有效手段,OMT藥理活性的研究也應(yīng)該與中醫(yī)理論相結(jié)合,以及分子靶點(diǎn)的作用機(jī)制,提高其生物活性研究的意義和價(jià)值.因此,我們需要在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下,加強(qiáng)對苦參活性成分,藥理作用及炮制方法的研究,合理開發(fā)資源,推動(dòng)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展.

第二,近二十年來,每年發(fā)表的關(guān)于PSC的論文數(shù)量呈穩(wěn)定的線性增長,越來越多的研究工作致力于揭示控制PSC生理的信號通路.由于PSC的激活是胰腺疾病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)也是關(guān)鍵,因此細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變的信號通路引起了人們的特別關(guān)注,這些信號的靶向操作可能阻止甚至逆轉(zhuǎn)PSC的激活,成為治療CP和PC的有效工具,PSC激活途徑相關(guān)的靶向治療的方法也成為研究的熱點(diǎn)[72].另外,為了能夠更好地探索CP和PC的發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制,PSC永生化的問題目前也是值得積極探索的方向[73].總之,對于PSC領(lǐng)域的進(jìn)一步研究可能為CP和PC治療提供重大突破.

第三,CP是由多種病因所致的復(fù)雜的消化系統(tǒng)疾病,其發(fā)病機(jī)制雖尚未完全闡明,但大量的研究使CP的發(fā)病機(jī)制形成了一定的共識(shí),即PF是不同病因所致CP的共同病理學(xué)改變,PSC因其可產(chǎn)生ECM,被作為PF的核心靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究.同時(shí)認(rèn)為被激活的PSC是胰腺過度纖維化的重要前體,是CP及PC發(fā)生發(fā)展的重要標(biāo)志之一.因此,抗纖維化治療已被確定為一種新的非常重要的治療策略之一,那就是通過靶向PSC來治療CP及PC[74].近年來發(fā)現(xiàn)的具有潛在抗纖維化作用的藥物除了OMT外還包括黃芩苷,雷公藤甲素,姜黃素,白藜蘆醇,大黃素,綠茶兒茶素衍生物,二甲雙胍,鞣花酸等[75,76].這些藥物是植物性藥物,并已被證明是有前途的臨床應(yīng)用,但是他們單獨(dú)或聯(lián)合作用機(jī)制和相關(guān)的分子靶點(diǎn)還不清楚,僅僅局限于基礎(chǔ)研究和Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn),其中大部分工作是進(jìn)行CP和PC模型基礎(chǔ)研究.未來抗PF的研究要探索植物性藥物的生物利用度,藥物設(shè)計(jì),各種配方及其分子機(jī)制等問題,以實(shí)現(xiàn)具有良好活性和耐受性的臨床應(yīng)用類藥物.

4.2 創(chuàng)新盤點(diǎn) 系統(tǒng)闡述了PSC,PF和OMT三者各自的研究進(jìn)展及其相互之間的關(guān)系以及提出了需要進(jìn)一步解決的關(guān)鍵問題.

5 結(jié)論

已經(jīng)認(rèn)識(shí)到PSC激活是PF起始與發(fā)展的中心環(huán)節(jié),但是PF的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,針對PF的特異性治療也是空白.但是與之相對應(yīng)的肝纖維化的發(fā)病機(jī)制研究得較為深入,其治療也有很大的進(jìn)步.研究發(fā)現(xiàn)PF與肝纖維化的病理變化和發(fā)生機(jī)制又類似.基于這些理論,實(shí)驗(yàn)和事實(shí)依據(jù)以及我國中醫(yī)的“異病同治理論”,為了更接近臨床實(shí)踐,所以研究PSC在CP和PC胰腺的動(dòng)態(tài)變化(包括形態(tài)學(xué),生化指標(biāo),差異基因,差異蛋白和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等),以及研究OMT對CP和PC中PSC的動(dòng)態(tài)影響,篩選CP和PC中PSC與正常PSC的差異基因和差異蛋白,甚至進(jìn)行生物信息學(xué)分析和研究,尋找CP和PC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系以及尋找新的針對CP和PC治療靶點(diǎn),將對臨床防治CP和PC具有深遠(yuǎn)的研究意義和良好的應(yīng)用價(jià)值,也有利于更好地開發(fā)和利用傳統(tǒng)中草藥苦參等,為臨床提供一種安全,廉價(jià)的中藥制劑.