呂 紅，孟 穎，袁 素，張 磊，劉 岳，陳 芳，李立環(huán)，石 佳

血栓彈力圖（thromboelastography TEG）是一種凝血功能檢測方法，具有快速、全面反映凝血過程的優(yōu)勢，逐步得到臨床醫(yī)生的認可并已成為肝移植手術(shù)、心臟手術(shù)及嚴重創(chuàng)傷患者的圍術(shù)期監(jiān)測凝血功能的重要指標［1］，對臨床決策起到至關(guān)重要的指導作用。圍術(shù)期出血和異體血制品輸注對麻醉、外科和ICU醫(yī)生是一項重要的挑戰(zhàn)［2］，因而凝血管理變得尤其重要。體外循環(huán)心臟手術(shù)中，血液與循環(huán)管道的接觸、心肺轉(zhuǎn)流過程、外科手術(shù)操作等引起一系列的變化，導致圍術(shù)期出血的風險和異體血制品的輸注顯著增加，引發(fā)近、遠期并發(fā)癥和死亡率的增加［3］。

氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶藥物，廣泛應(yīng)用于臨床，大量的臨床研究和文獻報道提示氨甲環(huán)酸可有效地減少體外循環(huán)心臟手術(shù)中圍術(shù)期出血和輸血［4］，未見體外循環(huán)心臟手術(shù)中使用氨甲環(huán)酸抗纖溶治療對TEG檢測結(jié)果的影響，本研究旨在探討體外循環(huán)心臟手術(shù)中抗纖溶治療對血栓彈力圖結(jié)果的影響。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計 本研究是一項前瞻性、隨機對照、雙盲的試驗設(shè)計方案，且已獲倫理委員會批準（2010－237）。入選標準：18～80歲擇期進行瓣膜成形或置換術(shù)和／或體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)的男性或女性患者；簽署書面知情同意書。排除標準：重大合并癥，如既往有心臟手術(shù)史、嚴重腎功能不全或肝功能不全；血栓栓塞病史如深靜脈血栓、肺動脈栓塞等；嚴重凝血功能異?；蛐g(shù)前阿司匹林停用7 d以內(nèi)、低分子肝素停用24 h內(nèi)；獲得性色覺障礙；癲癇患者；哺乳及妊娠婦女；影響其生存的重大疾病，如惡性腫瘤；精神疾病或法律上殘疾的患者；明確對氨甲環(huán)酸過敏者。記錄患者的一般人口學資料：性別、年齡、身高、體重等，是否合并高血壓、糖尿病、腦血管病等既往病史，依據(jù)紐約心臟病學會標準對患者心功能評級（NYHA）并得出患者的歐洲心血管風險評分（EuroSCORE）。

與符合條件的受試者及其家屬簽署知情同意書后，根據(jù)計算機生成的隨機數(shù)序列將受試者分為試驗組（n＝20）和對照組（n＝20）。試驗藥物的配制由麻醉護士完成，手術(shù)室和術(shù)后ICU人員及數(shù)據(jù)采集人員對分組情況均不知曉。研究中所有病例全部納入統(tǒng)計分析，無脫落。

1.2 研究方法 患者入手術(shù)室后監(jiān)測心電圖、脈搏氧飽和度，行橈動脈穿刺置管監(jiān)測外周動脈壓力，經(jīng)右頸內(nèi)靜脈或鎖骨下靜脈穿刺置管監(jiān)測中心靜脈壓，同時監(jiān)測鼻咽溫、膀胱溫等。麻醉誘導：靜脈給予咪達唑侖0.02～0.05 mg／kg，依托咪酯0.3～0.4 mg／kg，愛可松0.5～0.7 mg／kg，芬太尼10～20μg／kg。麻醉維持：持續(xù)吸入七氟烷0.8～1.2 MAC（最低肺泡濃度），微量泵持續(xù)泵注1%丙泊酚10～20 ml／h，間斷靜脈推注芬太尼和愛可松。心肺轉(zhuǎn)流期間維持適當?shù)墓嘧毫Γ畹捅茄蕼貫?0～32℃。術(shù)中根據(jù)血氣分析和麻醉醫(yī)師經(jīng)驗輸注濃縮紅細胞、血漿或血小板。本研究試驗組于麻醉誘導機械通氣后給予負荷劑量的氨甲環(huán)酸20 mg／kg，持續(xù)20 min，隨后給予維持劑量15 mg／（kg·h）持續(xù)泵注直至手術(shù)結(jié)束；對照組給予等量的0.9%氯化鈉注射液。體外循環(huán)結(jié)束后，按照肝素和魚精蛋白1∶1.5的比例中和肝素，使活化凝血時間≤150 s。每位受試者，于手術(shù)開始前（T1）、手術(shù)結(jié)束即刻（T2）、手術(shù)后6 h（T3）和手術(shù)后24 h（T4）四個設(shè)定的時間點取動脈血3 ml做TEG檢測。手術(shù)結(jié)束后，患者被送入ICU，繼續(xù)給予必要的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，常規(guī)進行各項監(jiān)測，間斷采血檢測血常規(guī)、動脈血氣分析等，待患者生命體征平穩(wěn)后盡早拔除氣管插管。

1.3 觀察指標 本研究的主要觀察終點是應(yīng)用氨甲環(huán)酸抗纖溶治療對TEG檢測結(jié)果的影響，同時觀察TEG檢測結(jié)果中K值、MA值和R值的變化與實際術(shù)后出血和輸血情況的相關(guān)性。本研究的術(shù)后出血量是指總的胸腔和／或縱膈加心包引流量直到拔除引流管。當術(shù)后引流量第1 h＞500 ml或4 h內(nèi)總量＞1 000 ml即符合二次開胸止血指征。術(shù)后6 h總引流量＞500 ml即符合術(shù)后大出血定義［5］。滿足條件：心肺轉(zhuǎn)流期間血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＜60 g／L、心肺轉(zhuǎn)流結(jié)束或進入ICU后Hb＜80 g／L、年齡＞70歲者或者即使＜70歲但精神狀態(tài)比較差或出現(xiàn)其他不適癥狀：蒼白、呼吸急促、心慌或頭暈者Hb＜90 g／L即可以輸注異體濃縮紅細胞。詳細記錄手術(shù)時間、心肺轉(zhuǎn)流時間、升主動脈阻斷時間、術(shù)后呼吸機維持通氣時間、ICU停留時間、術(shù)后帶引流管時間和術(shù)后住院天數(shù)等；圍術(shù)期心肌梗死、腦卒中、持續(xù)腎替代治療、氣管切開等；術(shù)后不良事件如心跳驟停、再次轉(zhuǎn)入ICU、主動脈內(nèi)球囊反搏、體外膜氧合支持和死亡等。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件包進行分析。計量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布者以中位數(shù)（25%，75%四分位數(shù)）表示；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示。各組數(shù)據(jù)進行比較時，計量資料中符合正態(tài)分布且方差齊性者，使用單因素方差分析對多組數(shù)據(jù)進行比較，使用t檢驗進行兩組數(shù)據(jù)比較；計量資料中不符合正態(tài)分布或方差齊性者，使用Kruskal－Wallis秩和檢驗對多組數(shù)據(jù)進行比較，使用Wilcoxon秩和檢驗對兩組數(shù)據(jù)進行比較；使用卡方檢驗對計數(shù)資料進行比較。以P＜0.05表示差異顯著有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 兩組患者術(shù)前的一般資料、既往史及心血管病高危因素等差異無統(tǒng)計學意義（表1）。兩組患者的手術(shù)類型、術(shù)中情況和術(shù)后情況及圍手術(shù)期的相關(guān)實驗室檢查等各項資料，差異亦無統(tǒng)計學意義。

2.2 術(shù)后出血和血制品輸注情況

2.2.1 術(shù)后出血情況 試驗組術(shù)后0～24 h的引流量及總引流量均明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。2.2.2 圍術(shù)期異體血制品輸注 試驗組異體濃縮紅細胞輸注量明顯低于對照組（P＜0.05）；試驗組血漿輸注量和輸注率均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 圍術(shù)期TEG結(jié)果手術(shù)開始前試驗組與對照組K值、MA值及R值差異無統(tǒng)計學意義。試驗組和對照組K值在T2、T3和T4差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。組內(nèi)比較，試驗組T2和T3與T1比較，及T2和T3與T4對比，K值差異有統(tǒng)計學意義；對照組T2、T3和T4與T1比較及T2與T3和T4對比，K值差異均有統(tǒng)計學意義。見圖1。

試驗組和對照組MA值在T2、T3和T4差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。組內(nèi)比較，試驗組T2和T3與T1比較，及T2與T4對比，MA值差異有統(tǒng)計學意義；對照組T2、T3和T4與T1比較，及T3和T4與T2對比，MA值差異有統(tǒng)計學意義。見圖2。

試驗組和對照組R值在T3和T4差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。組內(nèi)比較，試驗組T2與T4對比差異有統(tǒng)計學意義；對照組T2、T3和T4與T1比較，R值差異有統(tǒng)計學意義。見圖3。

2.4 并發(fā)癥、不良事件和死亡率 本研究兩組患者圍術(shù)期無病例發(fā)生心肌梗死、腦卒中、急性腎臟功能不全或呼吸功能不全等并發(fā)癥；無病例發(fā)生心搏驟停、主動脈內(nèi)球囊反搏、再次轉(zhuǎn)入ICU或體外膜氧合治療等不良事件；未發(fā)現(xiàn)死亡病例。

表1 兩組患者術(shù)前基線值（n＝20）

圖1 兩組各時點K值

圖2 兩組各時點MA值

圖3 兩組各時點R值

3 討 論

TEG是一種新型的檢測凝血功能的方法，通過模擬體內(nèi)環(huán)境描記整個凝血和纖維蛋白溶解全過程［6］，實時全面地監(jiān)測圍手術(shù)期患者整體的所有凝血級聯(lián)反應(yīng)，包括對所有的血漿細胞成分和纖溶系統(tǒng)的評估，在纖維蛋白溶解和血小板功能方面提供更多的信息；檢測多種凝血成分在體內(nèi)彼此相互作用，耗時短，約15～30 min［7］；檢測血塊的黏稠彈性和機械性能，以顯示凝血塊的強度、穩(wěn)定性和動力學等［8］，在評估高凝、低凝和纖維蛋白溶解方面比傳統(tǒng)的凝血功能檢測更加敏感［9］。因此，TEG檢測通過對患者圍術(shù)期凝血功能監(jiān)測判斷潛在的出血原因和識別非外科因素導致的異常出血，反映可治療的出血原因和纖溶亢進，指導體外循環(huán)心臟手術(shù)圍手術(shù)期血制品的輸注和相關(guān)藥物的使用，正確高效處理凝血障礙［10］。在TEG檢測的各項參數(shù)中，以K值、MA和R值與失血有顯著相關(guān)性，MA與纖維蛋白原水平和血小板計數(shù)有明顯相關(guān)性［11］。本試驗結(jié)果顯示，體外循環(huán)心臟手術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸抗纖溶治療對TEG檢測結(jié)果影響顯著且與圍術(shù)期出血和輸血情況相吻合。

心臟手術(shù)中，體外循環(huán)是引起非外科因素出血的主要相關(guān)因素，外源性抗凝治療、消耗性凝血障礙和來自于血管內(nèi)皮組織釋放的纖溶酶原激活物（tis?sue plasminogen activator，tPA）引 起 纖 溶 亢 進 上調(diào)［12］，且體外循環(huán)釋放的tPA會加劇纖溶亢進［13］；手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)的廣泛血管損傷，血小板數(shù)量下降、功能障礙，低纖維蛋白原血癥，組織損傷可以產(chǎn)生大量的纖溶系統(tǒng)組織活性因子［12］，引發(fā)纖溶亢進，降低血塊穩(wěn)固性。由此導致的體外循環(huán)心臟手術(shù)圍手術(shù)期二次開胸止血和異體血制品的輸注等引發(fā)的一系列并發(fā)癥。因此，及時準確地判斷圍術(shù)期患者凝血功能是降低手術(shù)期間發(fā)生大出血的重要措施。由于TEG檢測能及時準確地判斷患者出血原因和凝血情況，目前在臨床中應(yīng)用TEG指導圍術(shù)期血制品的輸注和相關(guān)止血藥物，如最常用的抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸的使用。

氨甲環(huán)酸作為一種傳統(tǒng)的抗纖溶藥，被廣泛地應(yīng)用于體外循環(huán)心臟手術(shù)中減少圍術(shù)期出血和輸血。氨甲環(huán)酸是合成的纖維蛋白溶解抑制劑，通過競爭性抑制纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點，使纖溶酶原失去與纖維蛋白結(jié)合的能力，防止纖溶酶原激活為纖溶酶，抑制纖維蛋白的分解和減弱增強的纖溶亢進起到止血作用。氨甲環(huán)酸復合物從纖維蛋白表面移除，可防止纖溶酶與纖維蛋白原或纖維蛋白單體結(jié)合，從而延遲血塊裂解。

本研究具有一定的局限性和深入研究的可行性。首先，本研究采用嚴格的入選標準和排除標準，且由相對固定的幾組外科、麻醉、體外循環(huán)和ICU醫(yī)師參與整個手術(shù)，僅入選了體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者，充分保證了樣本的均一性，盡可能地排除干擾因素，然而在一定程度上也會限制本研究結(jié)論的普遍性，因此其結(jié)果也主要適應(yīng)于體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者。其次，由于體外循環(huán)預充引起的血液稀釋，對體外循環(huán)心臟手術(shù)過程中TEG檢測的真實結(jié)果會產(chǎn)生一定的影響。但基于試驗組和對照組患者都會經(jīng)歷此過程，因此這一因素對兩組產(chǎn)生的影響相似。第三，試驗組和對照組異體血制品的輸注量和輸注率的對比是本研究的主要參考指標之一，目前臨床上對于異體紅細胞的輸注具有公認的、明確的輸注標準，血漿和血小板的輸注仍然沒有廣泛認可的較為合理的輸注標準而通常是經(jīng)驗主義，經(jīng)驗性輸血往往是不合適的。因此，本研究中濃縮紅細胞的輸注量和輸注率結(jié)果具有較強的參考價值。第四，本研究的入組病例數(shù)尚偏少，為了盡量減少偏倚，本研究采取了相對嚴格的入選標準和排除標準彌補樣本量偏少的缺點。本研究值得進行后續(xù)大規(guī)模病例對照研究、擴大入選標準包括非體外循環(huán)心臟手術(shù)、主動脈夾層和先天性心臟病等多種手術(shù)類型、增加旋轉(zhuǎn)TEG和更多的TEG檢測項目等，進一步探討心臟手術(shù)中抗纖溶治療對TEG檢測結(jié)果的影響，還可以研究不同劑量的氨甲環(huán)酸對TEG檢測結(jié)果的影響，探討更加精確的抗纖溶藥物劑量而沒有血栓形成并發(fā)癥，引導個性化的輸血和藥物治療。

綜上所述，體外循環(huán)心臟手術(shù)中TEG檢測結(jié)果顯示K值、MA值和R值在手術(shù)結(jié)束即刻、手術(shù)后6 h和手術(shù)后24 h變化明顯，應(yīng)用氨甲環(huán)酸抗纖溶治療可明顯降低K值和R值的升高，減弱MA值的降低，且出現(xiàn)與TEG檢測結(jié)果相一致的圍術(shù)期出血量和輸血量顯著降低。本研究未觀察到與氨甲環(huán)酸抗纖溶治療相關(guān)的不良反應(yīng)。