河南省商城縣人民醫(yī)院（465350）劉永啟

帕金森為慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，表現(xiàn)認(rèn)知、性格改變，其中超過70%的患者最終進(jìn)展為帕金森癡呆。帕金森癡呆臨床表現(xiàn)為錐體外系癥狀、認(rèn)知障礙、注意力下降、執(zhí)行能力異常以及記憶力障礙等[1]，其發(fā)病機(jī)制尚未完全研究清楚，可能與腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元功能降低有關(guān)，使患者腦內(nèi)多巴胺的水平減少，引起癡呆癥狀，臨床主要采取膽堿酯酶抑制劑藥物進(jìn)行治療。目前治療多采用鹽酸多奈哌齊治療，取得較好效果[2]。鹽酸美金剛是治療癡呆性癥的非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥物，具有防止細(xì)胞凋亡及改善癡呆患者記憶的作用[3]。帕金森患者血清、腦組織中的炎性因子水平增加，同時還出現(xiàn)神經(jīng)元凋亡及小膠質(zhì)細(xì)胞活化等現(xiàn)象，提示炎性反應(yīng)可能也參與帕金森疾病進(jìn)展。本研究旨在觀察鹽酸美金剛對帕金森癡呆患者炎性反應(yīng)、認(rèn)知功能及治療效果的影響，為臨床藥物治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月～2018年3月我院收治的帕金森癡呆患者78例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《帕金森病癡呆的診斷與治療指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡＞60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：阿爾茨海默病癡呆、路易體癡呆、血管性癡呆患者；對所用藥物過敏者；腎功能中、重度損傷者；癲癇或癲癇易感體質(zhì)者、有驚厥病史、心功能嚴(yán)重?fù)p傷患者；失語癥、頸神病患者。采用隨機(jī)數(shù)表法等分為對照組、觀察組，各39例。對照組：男18例，女21例；年齡60～80歲，平均（73.66±5.98）歲；病程3～11年，平均病程（7.15±2.36）年。觀察組：男16例，女23例；年齡60～80歲，平均（74.08±5.37）歲；病程3～11年，平均病程（7.09±2.27）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者均自愿參與并簽署知情同意書并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 納入患者就診后的2周內(nèi)停止使用精神內(nèi)藥物，2周后，對照組患者采取鹽酸多奈哌齊片（衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格5mg×7片）治療，初始劑量為5mg/d，維持該劑量1個月，1個月后增加劑量至10mg/d，1次/d，連續(xù)治療4個月。觀察組患者采取鹽酸美金剛片（德國Rottendorf Pharma GmbH，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20130003，規(guī)格10mg×28片）治療，治療第1周劑量為5mg/d，第2周劑量為10mg/d（分2次服用），治療第3周劑量為15mg/d（分2次服用），從第4周開始服用劑量維持在20mg/d（分2次服用），連續(xù)治療4個月。兩組患者還同時服用多巴絲肼片（上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10930198，規(guī)格0.25g×40片）治療，初始劑量為0.125g/次，2次/d，治療1周后增加劑量0.125g/d，根據(jù)患者情況調(diào)節(jié)劑量至病情控制滿意狀態(tài)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療效果及治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較兩組患者治療前后的認(rèn)知功能改善情況、血清炎性因子水平變化。治療效果采用Barthel指數(shù)進(jìn)行評定患者日常生活能力，評分＞60分為完全完成，評分41～60分為基本完成，評分20～40分為部分完成，評分＜20分為依靠幫助完成，其中臨床滿意率=（完全完成例數(shù)+基本完成例數(shù)）/總例數(shù)×100%。認(rèn)知功能情況采用蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)與簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)進(jìn)行評價。炎性因子包括IL-2、IL-1β、TNF-ɑ水平，于治療前后抽患者清晨空腹靜脈血以制備血清，酶聯(lián)免疫法檢測IL-2、IL-1β、TNF-ɑ（酶聯(lián)免疫試劑盒購于上海恒斐生物科技有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件，計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，若滿足正態(tài)分布且方差齊兩組間數(shù)據(jù)分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若不滿足則非正態(tài)分布采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；臨床滿意率與不良反應(yīng)發(fā)生率采用百分比表示，臨床滿意率比較采用秩和檢驗(yàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床滿意率比較 觀察組治療后的臨床滿意率為76.92%高于對照組的61.53%，差異顯著（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后MoCA、MMSE評分比較兩組治療前的高M(jìn)oCA、MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的MoCA、MMSE評分均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療后的MoCA評分（22.49±2.66）、MMSE評分（20.36±2.10）高于對照組（20.68±2.24）、（19.04±2.24），差異顯著（P＜0.05）。

附表 兩組治療前后炎性因子水平比較（±s）

附表 兩組治療前后炎性因子水平比較（±s）

注：與治療前相比，aP＜0.05。

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2.3 兩組治療前后炎性因子水平比較 兩組患者治療前TNF-α、IL-2、IL-1β含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組患者治療前后的TNF-α、IL-2、IL-1β水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后的TNF-α、IL-1β水平較治療前降低（P＜0.05），而觀察組治療后IL-2水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后的TNF-α、IL-1β水平顯著低于對照組（P＜0.05），見附表。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)2例惡心，2例頭暈；對照組出現(xiàn)1例惡心，2例頭痛，2例頭暈；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.126，P＞0.05），兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)患者均未進(jìn)行特殊處理，隨著治療進(jìn)行均緩解。

3 討論

帕金森癡呆會使患者自理能力降低，增加患者致殘率，藥物治療可以延緩患者疾病進(jìn)展，膽堿酯酶抑制劑是臨床治療帕金森癡呆常用藥物。鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑藥物，能與乙酰膽堿酯酶結(jié)合，使患者腦內(nèi)的乙酰膽堿水平增加，以此改善患者的癡呆癥狀。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)膽堿酯酶抑制劑的使用會增加惡心等副作用，嚴(yán)重時患者需停藥，從而影響患者的治療效果。鹽酸美金剛為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥物制劑，可以降低該受體的興奮性以達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，還能促進(jìn)多巴胺釋放，使多巴胺受體興奮，改善帕金森癡呆患者肢體顫震臨床癥狀。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛可以提高帕金森癡呆患者的臨床滿意率，還能讓提高M(jìn)oCA、MMSE評分。曾小容等[5]研究認(rèn)為鹽酸美金剛可以增加帕金森癡呆患者M(jìn)oCA、MMSE評分以及提高日常生活能力巴塞爾指數(shù)評估結(jié)果，能夠改善帕金森癡呆患者認(rèn)知功能與生活能力，還可以抑制機(jī)體局部炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果也支持其觀點(diǎn)，可能是因?yàn)辂}酸美金剛可以通過增加腦源性營養(yǎng)因子水平來保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞，改善認(rèn)知功能，還有可能是因?yàn)辂}酸美金剛抑制谷氨酸興奮性毒性，在降低其該受體興奮性的同時又不影響多巴胺對機(jī)體記憶、學(xué)習(xí)的作用。

帕金森癡呆患者腦黑質(zhì)致密部表現(xiàn)出激活狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞，其為一類單核巨噬細(xì)胞的組成成分，小膠質(zhì)細(xì)胞活化也暗示患者組織存在炎性反應(yīng)。帕金森動物模型研究也證實(shí)小鼠腦組織中存在大量小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及炎癥反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子趨化聚集，表明炎性反應(yīng)在帕金森病情進(jìn)展中具有重要作用。本研究結(jié)果顯示鹽酸美金剛可以降低帕金森癡呆患者血清TNF-α、IL-1β水平，而對IL-2水平影響不明顯。李維鈁等[6]研究顯示鹽酸美金剛可以顯著降低帕金森癡呆患者血清TNF-α、IL-1β等炎性因子水平，本研究結(jié)果與其相似，但是IL-2水平變化不顯著，猜測IL-2可能與帕金森癡呆發(fā)病的相關(guān)性不大，其中的具體作用機(jī)制還需要深入研究。由此表明，鹽酸美金剛可以降低血清炎性因子水平，緩解炎性反應(yīng)，減少黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元損傷，實(shí)現(xiàn)改善患者認(rèn)知功能的作用。本研究還發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛不會增加帕金森癡呆患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生率，表明鹽酸美金剛具有較好的安全性，但同時本文也存在納入病例較少的不足。

綜上所述，鹽酸美金剛可以降低帕金森癡呆患者血清TNF-α、IL-1β水平，降低炎性反應(yīng)，提高患者認(rèn)知功能，且安全性較好。