田士峰，劉愛(ài)連*，郭妍，陳安良，武敬君，李昕

1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，遼寧大連 116011；2.通用電氣醫(yī)療，上海 200000； *通訊作者 劉愛(ài)連uailian@dmu.edu.cn

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）在全球常見(jiàn)惡性腫瘤中居第7 位[1]，其發(fā)病率伴隨肥胖、人口老齡化等因素有逐年上升的趨勢(shì)。臨床上依據(jù)病理特點(diǎn)及侵襲程度，通常將EC 分為高危和低危，兩者在手術(shù)治療方式、預(yù)后評(píng)估等方面存在差異[2-3]，其中病理類(lèi)型是危險(xiǎn)度劃分的一項(xiàng)重要參考指標(biāo)。MR 功能成像是診斷EC 的重要影像學(xué)方法，其中擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）可較為精準(zhǔn)地反映組織內(nèi)微環(huán)境的變化情況，量化水分子因非高斯分布擴(kuò)散而產(chǎn)生的偏差[4]，平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis，MK）是DKI 的代表性參數(shù)。影像組學(xué)是利用先進(jìn)的圖像處理技術(shù)，從成像數(shù)據(jù)中提取高通量影像特征信息，通過(guò)特征篩選、模型構(gòu)建進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)、分析等臨床信息的解析[5-7]。本研究擬探討基于DKI序列MK 圖的影像組學(xué)方法鑒別不同風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型EC 的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2014年9月—2019年10月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院符合以下標(biāo)準(zhǔn)的70 例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為EC，臨床及病理資料完整；②無(wú)MRI 檢查禁忌證，術(shù)前2 周內(nèi)在我院行MRI 檢查，掃描序列包括DKI 序列；③檢查前未接受放化療及其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像偽影明顯影響病變觀測(cè)及數(shù)據(jù)測(cè)量；②病灶直徑（厚度）<1.0 cm，在MRI 圖像上顯示不清，或癌灶所在層面<3 個(gè)。70 例患者中，高風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型28 例，包括低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌17 例，漿液性腺癌10 例，透明細(xì)胞癌1 例；分期：Ⅰa 期10 例，Ⅰb 期8 例，Ⅱ期2 例，Ⅲ期8 例；患者年齡49～82 歲，平均（62.0±8.3）歲。低風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型42 例，包括中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌33 例，高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌9 例；分期：Ⅰa 期30 例，Ⅰb 期4 例，Ⅱ期6 例，Ⅲ期2 例；患者年齡34～78 歲，平均（56.3±10.6）歲。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 1.5T MR 超導(dǎo)型掃描儀，體部8 通道相控陣線圈，患者取仰臥位，掃描前適度充盈膀胱。掃描參數(shù)：①橫軸位T1WI 序列：采用快速擾相梯度回波序列，TR 400 ms，TE 8.0 ms，矩陣320×192，激勵(lì)次數(shù)（NEX）2.0，掃描時(shí)間約100 s。②橫軸位T2WI 序列：采用快速自旋回波序列，TR 4000 ms，TE 125 ms，矩陣320×192，NEX 4.0，掃描時(shí)間約140 s。③橫軸位DKI 序列：采用單次激發(fā)自旋回波平面回波序列，TR 3000 ms，TE 98 ms，矩陣128×128，NEX 2.0，b 值取0、1000、2000 s/mm2，在15 個(gè)正交方向施加擴(kuò)散梯度，掃描時(shí)間約180 s。上述序列層厚5.0 mm，間隔l.0 mm，視野32 cm×32 cm。

1.3 圖像分析 將DKI 序列的原始圖像傳輸至GE ADW 4.6 工作站，經(jīng)重建獲得MK 圖。將所有患者的MR 圖像以DICOM 格式導(dǎo)出并儲(chǔ)存。隨后將圖像導(dǎo)入ITK-SNAP 軟件（www.itksnap.org），由2 名具有5年以上盆腔MRI 影像診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師采用盲法，參考常規(guī)MRI 圖像，共同完成感興趣區(qū)（ROI）勾畫(huà)（圖1）。在圖像上沿腫瘤邊緣逐層勾畫(huà)ROI，后經(jīng)融合獲得腫瘤全域三維感興趣區(qū)（3D-ROI）。后采用人工智能A.K.軟件（GE 公司）進(jìn)行特征提取，包括形態(tài)學(xué)參數(shù)、一階直方圖、灰度共生矩陣、灰度大小區(qū)域矩陣、游程矩陣等多類(lèi)影像組學(xué)特征。

圖1 女，52 歲，低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌。T2WI 示病灶呈稍低信號(hào)為主的混雜信號(hào)（A）；對(duì)應(yīng)層面DKI 序列的MK 偽彩圖（B）；對(duì)應(yīng)層面ROI 勾畫(huà)圖，紅色區(qū)域?yàn)槟[瘤實(shí)質(zhì)覆蓋區(qū)（C）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R Studio 3.3.2 軟件分析。為避免由于數(shù)據(jù)量的差異造成偏倚，采用合成少數(shù)類(lèi)過(guò)采樣技術(shù)算法進(jìn)行過(guò)采樣，使高風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型數(shù)量達(dá)42 例，而后以29∶13 的分配比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組58 例和測(cè)試組26 例。依次采用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）、單變量Logistic 回歸和方差分析進(jìn)行影像組學(xué)特征降維，然后基于最終選擇得到的組學(xué)特征參數(shù)，構(gòu)建多元Logistic 回歸模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線、校準(zhǔn)曲線和決策曲線分析評(píng)價(jià)模型的區(qū)分性能、校準(zhǔn)性能和臨床應(yīng)用價(jià)值，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 特征篩選與模型建立結(jié)果 將所有圖像和對(duì)應(yīng)3D-ROI 導(dǎo)入A.K.軟件，自動(dòng)提取得到包括基于病灶大小、邊緣形態(tài)和基于圖像強(qiáng)度值的一階直方圖和高階紋理特征，共計(jì)396 個(gè)，利用LASSO 回歸分析方法對(duì)提取得到的全部特征進(jìn)行第1 次特征降維，采用十折交叉驗(yàn)證方法，得到38 個(gè)組學(xué)特征（圖2），后采用單變量Logistic 回歸進(jìn)行第2 次降維，篩選P<0.05 的特征，得到7 個(gè)組學(xué)特征，最后通過(guò)方差分析再次降維，剔除特征變異度的方差小于1的特征，剩余 4 個(gè)組學(xué)特征，包括 Short Run Emphasis_AllDirection_offset7（特征1）、GLCM Energy_angle135_offset9 （ 特 征 2 ） 、 Cluster Prominence_angle45_offset1（特征3）、High Grey Level Run Emphasis_AllDirection_offset3_SD（特征4）。基于上述篩選得到的4 個(gè)特征，構(gòu)建多元Logistic 回歸模型，并根據(jù)公式（1）計(jì)算影像組學(xué)評(píng)分。

2.2 模型效能評(píng)估 構(gòu)建的Logistic 回歸模型在訓(xùn)練組、測(cè)試組鑒別不同風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型EC 的準(zhǔn)確度、曲線下面積、敏感度、特異度見(jiàn)表1，ROC 曲線、校準(zhǔn)曲線、決策曲線見(jiàn)圖3、4。

圖2 LASSO 降維后訓(xùn)練組模型的變量解析路徑，顯示396 個(gè)組學(xué)特征的LASSO 系數(shù)隨著超參數(shù)變化而變化的情況，最終篩選得到38 個(gè)系數(shù)非零的組學(xué)特征

表1 模型鑒別不同風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型子宮內(nèi)膜癌的效能

圖3 訓(xùn)練組的ROC 曲線、校準(zhǔn)曲線和決策曲線。A.訓(xùn)練組Logistic 回歸模型的ROC 曲線，曲線下面積為0.866；B.訓(xùn)練組回歸模型的校準(zhǔn)曲線；C.訓(xùn)練組回歸模型的決策曲線

圖4 測(cè)試組的ROC 曲線、校準(zhǔn)曲線和決策曲線。A.測(cè)試組Logistic 回歸模型的ROC 曲線，曲線下面積為0.893；B.測(cè)試組回歸模型的校準(zhǔn)曲線；C.測(cè)試組回歸模型的決策曲線

3 討論

按照病理類(lèi)型及生物學(xué)行為特點(diǎn)將EC 分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型最為常見(jiàn)，病理類(lèi)型為子宮內(nèi)膜樣腺癌，Ⅱ型EC 的病理類(lèi)型主要包括漿液性癌、透明細(xì)胞癌、去分化癌等，低分化Ⅰ型與Ⅱ型EC 屬于高風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型，歸為高危EC，更易發(fā)生淋巴血管間隙浸潤(rùn)，引起EC 侵犯和轉(zhuǎn)移[8]。不同危險(xiǎn)度EC 的手術(shù)治療方案存在差異，2015年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)、歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)、歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的關(guān)于EC 診治的專(zhuān)家共識(shí)，以及多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)均指出，EC 治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，對(duì)高危EC 患者在全面分期手術(shù)的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，并以放化療作為輔助治療，而低危EC 患者則不建議進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，以減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如神經(jīng)血管損傷、淋巴水腫等[9-11]。因此，通過(guò)影像學(xué)方法（MRI 最具優(yōu)勢(shì)），術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估EC 病理風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)型，為EC 危險(xiǎn)度的劃分提供可靠的依據(jù)非常重要。

DKI 序列的MK 圖代表空間各方向上擴(kuò)散峰度值的平均，可真實(shí)地反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散受限程度與微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度[12]。Yue 等[13]和Yamada 等[14]研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜癌灶的MK 值顯著高于正常子宮壁，且MK 值與子宮內(nèi)膜樣腺癌的病理分級(jí)具有較強(qiáng)的相關(guān)性，但研究未從病理類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)性角度進(jìn)行分析，ROI 勾畫(huà)限于腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)而避開(kāi)壞死囊變區(qū)域，可能忽略了腫瘤異質(zhì)性的信息。Chen等[15]研究了基于MK的直方圖診斷EC 病理分級(jí)的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)第90 百分位數(shù)可較好地鑒別高、低級(jí)別EC，但研究中僅包含了一階直方圖定量組學(xué)特征，未包含其他高階組學(xué)特征。因此，本研究進(jìn)行EC 全域多類(lèi)影像組學(xué)特征提取，深度挖掘EC 的MK 圖所涵蓋的組學(xué)信息，同時(shí)更好地體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性。

本研究首先通過(guò)LASSO 算法降維，有效避免了過(guò)擬合現(xiàn)象，最終篩選出4 個(gè)有較大價(jià)值的預(yù)測(cè)特征。其中 Short Run Emphasis、High Grey Level Run Emphasis 歸屬游程矩陣特征，GLCM Energy、Cluster Prominence 歸屬灰度共生矩陣特征。游程矩陣主要反映圖像紋理的方向性與粗糙程度，灰度共生矩陣反映圖像灰度的空間相關(guān)性[16-19]，均可間接地體現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性。高風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型的EC 較低風(fēng)險(xiǎn)者腫瘤細(xì)胞有絲分裂、增殖程度更為活躍，腫瘤生長(zhǎng)更為迅速，腫瘤新生血管更為豐富，這些因素均增加了高風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型EC 水分子擴(kuò)散微環(huán)境的復(fù)雜性，導(dǎo)致圖像不均勻程度增加，灰度、紋理發(fā)生相應(yīng)變化。游程矩陣與灰度共生矩陣均屬于顯示像素點(diǎn)空間分布的高階紋理特征，提示高階紋理特征較低階紋理特征更能有效反映EC 病灶的空間異質(zhì)性改變。本研究基于MK圖像建立了影像組學(xué)模型，可定量預(yù)測(cè)EC 病理風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)型，預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型的曲線下面積為0.893，準(zhǔn)確度為80.8%。聯(lián)合多種潛在因子，如臨床表現(xiàn)（不規(guī)則陰道流血等）、其他病理特征（肌層浸潤(rùn)深度、脈管侵犯等）、免疫組化指標(biāo)等，建立聯(lián)合診斷模型可能會(huì)進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度和效能。

本研究的局限性：①病例數(shù)相對(duì)較少，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型EC 有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并增加病理類(lèi)型的多樣性（如去分化癌等）；②本研究未涉及浸潤(rùn)深度、侵犯轉(zhuǎn)移等，今后有待進(jìn)一步細(xì)化；③本研究為單中心研究，缺乏多中心研究作為進(jìn)一步驗(yàn)證的依據(jù)。

總之，基于DKI 序列MK 圖的影像組學(xué)模型可有效鑒別不同風(fēng)險(xiǎn)病理類(lèi)型的EC，對(duì)臨床制訂治療決策具有一定的參考價(jià)值。