顧潛彪，譚顯政，胡小麗，劉建濱，劉鵬*

1.湖南省人民醫(yī)院，湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，湖南長沙 410005；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，湖南長沙410007； *通訊作者 劉鵬 lpradiology@163.com

胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，預(yù)后極差，5年總體生存率僅為8%[1]。近年隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種治療新理念、新技術(shù)以及抗腫瘤藥物的應(yīng)用發(fā)展為胰腺癌的治療帶來機(jī)遇。然而，目前尚缺乏可應(yīng)用于術(shù)前準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤生物學(xué)行為，以指導(dǎo)個(gè)性化治療策略的檢測(cè)方法。影像組學(xué)在肺癌、消化道腫瘤及乳腺癌等的診斷、治療及預(yù)后方面具有良好的應(yīng)用前景[2-4]。本研究擬探討CT 影像組學(xué)用于術(shù)前評(píng)估胰腺癌腫瘤生物學(xué)行為，以期為臨床治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2014年1月—2018年11月于湖南省人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的胰腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行胰腺癌根治性外科手術(shù)和區(qū)域淋巴結(jié)清掃；②具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和腫瘤分化程度的完整記錄；③術(shù)前行CT 增強(qiáng)檢查；④未行任何抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)惡性腫瘤者；②CT 圖像無明確腫塊或腫塊顯示不清，不符合圖像后處理要求者。最終納入94 例患者，均為導(dǎo)管腺癌，其中男55 例，女39 例；年齡37～80 歲，平均（59.3±9.6）歲。分別根據(jù)腫瘤的分化程度將所有患者分為中-高分化組及低分化組；根據(jù)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組。然后按照7∶3 采用隨機(jī)分層抽樣方法將所有患者分為訓(xùn)練組65 例和驗(yàn)證組29 例。

1.2 CT 檢查方法 采用Philips Brilliance iCT 256 螺旋CT 機(jī)行上腹部或全腹部CT 增強(qiáng)掃描。采用Ulrich XD 2060雙筒高壓注射器經(jīng)右肘前靜脈注射造影劑碘海醇300（300 mg/ml），用量1.2～1.5 ml/kg，速度3 ml/s。分別于注射后25～35 s、60～70 s、3 min 進(jìn)行動(dòng)脈期、靜脈期和平衡期掃描。掃描層厚2～5 mm，重建層厚5 mm，螺距自動(dòng)匹配，管電壓120 kV，管電流200～380 mA。

1.3 感興趣區(qū)分割及影像組學(xué)特征提取 將所有患者的CT 靜脈期圖像以BMP 格式從PACS 系統(tǒng)工作站中導(dǎo)出， 再依次導(dǎo)入 MaZda 4.7 軟件（http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda/）。采用人工手動(dòng)分割方法沿病灶輪廓內(nèi)緣逐層畫感興趣區(qū)（ROI）。分割過程中盡量避開擴(kuò)張胰管及周圍血管，最后完成病灶的三維立體（VOI）分割。分割過程由2 名腹部影像診斷主治及以上醫(yī)師通過協(xié)商達(dá)成共識(shí)。完成腫瘤分割后，再次采用MaZda 軟件基于VOI 進(jìn)行影像組學(xué)特征提取。在特征提取前，進(jìn)行[μ-3δ，μ+3δ]（μ和δ分別是平均灰度值和標(biāo)準(zhǔn)差）灰度歸一化處理，以減少對(duì)比度和亮度變化的影響[5]。最終每位患者共提取影像組學(xué)特征343 項(xiàng)，包括：①直方圖特征（均值、方差、偏態(tài)系數(shù)、峰度以及第1、10、50、90、99 百分位）；②絕對(duì)梯度（均值、方差、偏態(tài)系數(shù)、峰度、非零梯度百分比）；③游程矩陣（游程長度非均勻性、灰度非均勻性、長游程補(bǔ)償、短游程補(bǔ)償、行程圖像分?jǐn)?shù)）；④共生矩陣（能量、對(duì)比度、自相關(guān)、平方和、和均值、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、逆差矩）。見圖1。

圖1 病灶VOI 分割及影像組學(xué)特征提取。A.沿腫塊輪廓內(nèi)緣手動(dòng)逐層畫取ROI；B.完成病灶VOI 分割；C.特征提取參數(shù)設(shè)置；D.影像組學(xué)特征提取

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 20.0 及 R 3.6.0（http://www.r-project.org）進(jìn)行分析。在訓(xùn)練組中分別對(duì)腫瘤中-高分化組與低分化組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組與陰性組間基本資料及影像組學(xué)特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，建立影像組學(xué)模型評(píng)分（Rad-score），在驗(yàn)證組中對(duì)Rad-score 診斷效能進(jìn)行驗(yàn)證。年齡等符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別、腫瘤部位等計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用MaZda 軟件提取影像組學(xué)特征后，運(yùn)用R 語言中的Caret 包進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理。首先剔除近似零方差的特征，再刪除相關(guān)系數(shù)>0.9 和存在多重共線的影像組學(xué)特征，采用R 語言中的Glmnet 包進(jìn)行Lasso 特征選擇并建立二元Logistic 回歸模型，最終計(jì)算出每位患者的Rad-score。運(yùn)用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估模型診斷效能，P<0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 胰腺癌中-高分化組與低分化組患者年齡、性別及腫瘤部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組與陰性組患者年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；腫瘤部位分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04，表1）。

2.2 胰腺癌分化程度診斷模型的建立及其診斷效能共提取影像組學(xué)特征343 項(xiàng)。經(jīng)R 軟件Caret 包剔除近似零方差、相關(guān)系數(shù)>0.9 和存在多重共線的特征變量后剩余97 項(xiàng)影像組學(xué)特征；再通過Lasso 方法進(jìn)行特征選擇，最終選擇出7 項(xiàng)系數(shù)非零的影像組學(xué)特征。根據(jù)這些特征及對(duì)應(yīng)的權(quán)重系數(shù)，按公式（1）計(jì)算每位患者的Rad-score：

表1 94 例胰腺癌患者的基本資料

結(jié)果顯示，影像組學(xué)模型Rad-score 在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中的ROC 曲線下面積分別為0.77、0.71，敏感度分別為69.2%、69.2%，特異度分別為76.9%、75.0%（圖2）。中-高分化組患者Rad-score 平均值為0.1620，顯著高于低分化組的-1.0418。

圖2 胰腺癌分化程度預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線

2.3 胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷模型的建立及其診斷效能 共提取影像組學(xué)特征343 項(xiàng)。經(jīng)R 軟件Caret 包剔除近似零方差、相關(guān)系數(shù)>0.9 和存在多重共線的特征變量后剩余97 項(xiàng)影像組學(xué)特征。再通過Lasso 方法進(jìn)行特征選擇，最終選擇出5 項(xiàng)系數(shù)非零的影像組學(xué)特征，根據(jù)這些影像組學(xué)特征及腫瘤部位（非胰頭=0，胰頭=1）對(duì)應(yīng)的權(quán)重系數(shù)，按公式（2）計(jì)算每位患者的Rad-score：

Rad-score=-1.396×Skewness3D+0.099×S.1.0.0.SumVarnc-2.124×S.0.5.0.SumAverg+0.881×S.5..5.0.SumAverg-0.021×S.5..5.0.SumVarnc+1.319×腫瘤部位+44.036（2）

結(jié)果顯示，影像組學(xué)模型Rad-score 在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中的ROC 曲線下面積分別為0.80、0.73，敏感度分別為68.2%、50.0%，特異度分別為88.4%、92.3%（圖3）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組患者Rad-score 平均值為0.0008，顯著高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組的-1.4622（圖4～7）。

圖3 胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷模型的ROC 曲線

3 討論

胰腺癌生物學(xué)行為惡劣，是影響患者治療方法選擇和預(yù)后的重要因素。通常分化越低的胰腺癌惡性程度越高，越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和血管浸潤[6]。無論胰腺癌位于胰頭還是胰體，也無論是否行根治性手術(shù)切除治療，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是影響其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-8]。既往研究表明，常規(guī)影像學(xué)檢查在評(píng)估胰腺癌生物學(xué)行為，尤其是腫瘤的分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面存在一定的局限性[9]。本研究探討基于影像組學(xué)的方法預(yù)測(cè)胰腺癌的腫瘤生物學(xué)行為，并獲得了較好的預(yù)測(cè)效能，為臨床術(shù)前評(píng)估胰腺癌生物學(xué)行為提供了一種相對(duì)無創(chuàng)的評(píng)價(jià)方法。

圖4 男，57 歲，胰腺導(dǎo)管腺癌，中度分化。分化程度影像組學(xué)模型評(píng)分1.3317，紅圈表示腫瘤位置

圖5 女，47 歲，胰腺導(dǎo)管腺癌，低分化。分化程度影像組學(xué)模型評(píng)分-2.8428，紅圈表示腫瘤位置

圖6 男，55 歲，胰腺導(dǎo)管腺癌，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影像組學(xué)模型評(píng)分1.3317，紅圈表示腫瘤位置

圖7 男，53 歲，胰腺導(dǎo)管腺癌，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影像組學(xué)模型評(píng)分-3.5817，紅圈表示腫瘤位置

本研究發(fā)現(xiàn)，影像組學(xué)標(biāo)簽可預(yù)測(cè)胰腺癌的分化程度。胰腺癌是典型的乏血供腫瘤，癌組織由癌細(xì)胞、間質(zhì)星形細(xì)胞及豐富的細(xì)胞外間質(zhì)構(gòu)成，間質(zhì)纖維化是其主要的病理學(xué)特征[10-11]，這種間質(zhì)纖維化特征導(dǎo)致對(duì)比劑滲透性減低。因此，胰腺癌組織在影像增強(qiáng)圖像上較胰腺正常組織呈低密度改變。此外，高、低分化胰腺癌腫瘤實(shí)質(zhì)處微血管密度、腫瘤壞死程度等也存在差異。這一系列的病理改變導(dǎo)致不同分化程度的腫瘤在像素灰度等定量影像組學(xué)特征方面存在差異，使得采用CT 影像組學(xué)預(yù)測(cè)腫瘤分化程度成為可能。方旭等[12]對(duì)胰腺癌磁共振波譜成像研究未發(fā)現(xiàn)磁共振波譜成像參數(shù)與腫瘤分化程度的相關(guān)性。馬婉玲等[13]報(bào)道體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像定量參數(shù)慢表觀擴(kuò)散系數(shù)值和灌注分?jǐn)?shù)能夠鑒別高-中分化胰腺癌和低分化胰腺癌，但該技術(shù)尚需大樣本研究證實(shí)。本研究以常規(guī)應(yīng)用于胰腺癌診療的CT 圖像為基礎(chǔ)，構(gòu)建預(yù)測(cè)胰腺癌分化程度的影像組學(xué)模型，同樣顯示出較高的預(yù)測(cè)效能，且具有成像速度快、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢(shì)。

本研究發(fā)現(xiàn)，影像組學(xué)標(biāo)簽?zāi)茴A(yù)測(cè)胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。胰腺癌淋巴結(jié)狀態(tài)是胰腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。MRI、PET/CT、超聲內(nèi)鏡等多種檢查對(duì)胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確度均較差[14-16]。近年影像組學(xué)的發(fā)展為定量腫瘤生物學(xué)行為提供了新方法。CT 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌、肺癌及食管癌等腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)中的應(yīng)用充分顯示了影像組學(xué)在預(yù)測(cè)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的潛力[17-19]。房煒桓等[20]基于雙能量CT 圖像紋理分析，納入30 項(xiàng)紋理特征預(yù)測(cè)胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獲得了理想結(jié)果；但該研究并未對(duì)其進(jìn)行內(nèi)部或外部驗(yàn)證。本研究基于5 項(xiàng)影像組學(xué)特征及腫瘤部位建立的影像組學(xué)標(biāo)簽亦顯示出較高的預(yù)測(cè)效能，預(yù)測(cè)標(biāo)簽更簡(jiǎn)潔，且在內(nèi)部獨(dú)立驗(yàn)證組中得到驗(yàn)證，在一定程度上避免了過擬合的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一定的局限性：①樣本量較小，且為單中心研究，需大樣本、多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證；②僅分析了單期CT 圖像。MRI 具有更高的軟組織分辨率、多序列成像包含更多信息，CT、MRI 及影像新技術(shù)、多期圖像的多模態(tài)數(shù)學(xué)模型聯(lián)合預(yù)測(cè)，其診斷效能可能更佳。

總之，CT 影像組學(xué)可無創(chuàng)性地評(píng)估胰腺癌的生物學(xué)行為，對(duì)術(shù)前評(píng)估胰腺癌的惡性程度、協(xié)助臨床制訂胰腺癌的治療決策具有一定的參考意義。