周俊梅 楊幸文 白永杰

鄭州市第二人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種中老年人常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，病理機(jī)制為大腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元變性使多巴胺合成減少，乙酰膽堿系統(tǒng)相對(duì)亢進(jìn)，進(jìn)而病人出現(xiàn)一系列運(yùn)動(dòng)癥狀以及注意力、理解力、記憶力減退等認(rèn)知功能障礙癥狀，甚至可以引起癡呆[1-2]，嚴(yán)重影響著患者的日常生活。而早期的診斷與治療可以延緩PD患者的認(rèn)知功能障礙。多巴胺的前體藥物左旋多巴能通過(guò)血腦屏障并轉(zhuǎn)化為多巴胺，可以有效緩解PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，是臨床中的常用藥物，然而左旋多巴長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)多且效果差[3-5]。卡巴拉汀是一種膽堿酯酶抑制劑，具有調(diào)節(jié)患者體內(nèi)乙酰膽堿水平以及改善認(rèn)知功能的作用[6-7]。多項(xiàng)研究表明血清表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)水平以及淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)水平對(duì)PD患者的認(rèn)知功能以及病情具有預(yù)測(cè)作用，有利于疾病的診斷[8-10]。目前，卡巴拉汀聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病已有相關(guān)的研究，但是二者對(duì)患者血清EDF與A1-42的影響尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。因此，本研究采用卡巴拉汀聯(lián)合左旋多巴治療中晚期PD患者，并觀察其對(duì)PD患者認(rèn)知功能障礙以及對(duì)血清EGF水平和Aβ1-42水平的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2017-01—2019-07鄭州市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的中晚期PD患者140例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)帕金森的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；經(jīng)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)估[12]具有認(rèn)知障礙者(10～26分)；Hoehn-Yahr分級(jí)[13]Ⅲ～Ⅴ級(jí)；患者與家屬對(duì)本研究知情同意；遵醫(yī)行為良好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他嚴(yán)重的臟器疾病的患者；非PD導(dǎo)致的認(rèn)知障礙者；對(duì)所使用的藥物存在禁忌證或同時(shí)服用其他藥物者。2組患者的年齡、性別、病程等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組PD患者基線資料比較

1．2治療方法對(duì)照組給予左旋多巴片(商品名：左旋多巴片，企業(yè)名稱(chēng)：上海福達(dá)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H310208988，規(guī)格：0.25 g/片，100片)口服，開(kāi)始時(shí)每次1片，3次/d，餐后30 min服用。以后根據(jù)患者的具體病情以及耐受情況增減劑量，每增加一次需要間隔4～7 d，每次增加劑量為2～3片，直至達(dá)到最理想的治療效果。每日最大服用量為24片，且需分4～6次服用。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服重酒石酸卡巴拉汀膠囊(商品名：重酒石酸卡巴拉汀膠囊，企業(yè)名稱(chēng)：Novartis Europharm Ltd，生產(chǎn)廠家：Novartis Farmaceutica S.A，Spain，批準(zhǔn)文號(hào)：H20150650，規(guī)格：3 mg/粒，28粒)，開(kāi)始服用時(shí)1次/d，每次1粒，于早飯后服用，每增加一次劑量最少需要間隔14 d，于早晚或早中晚飯后服用，每日服用劑量不超過(guò)12 mg。每4周為一個(gè)療程，所有患者均連續(xù)治療3個(gè)療程。

1．3觀察指標(biāo)

1．3．1 認(rèn)知功能：于干預(yù)前和干預(yù)后采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)[14]、MoCA評(píng)估患者的認(rèn)知功能，得分越高說(shuō)明認(rèn)知能力越強(qiáng)。

1．3．2 病情評(píng)估：于干預(yù)前和干預(yù)后采用帕金森評(píng)分量表(UPDRS)[15]，具有測(cè)評(píng)資質(zhì)的醫(yī)生進(jìn)行測(cè)評(píng)，包括精神與行為、日?；顒?dòng)、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、運(yùn)動(dòng)檢查4個(gè)部分，得分越高說(shuō)明病情越嚴(yán)重。

1．3．3 痙攣評(píng)定：于干預(yù)前和干預(yù)后采用臨床痙攣指數(shù)(CSI)[16]量表，包括腱反射、肌痙攣肌張力三部分，總分 16 分，得分越高說(shuō)明肌張力越差。

1．3．4 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)：分別于治療前后采用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)技術(shù)觀察比較2組患者的DAT活性。

1．3．6 藥物的不良反應(yīng)：觀察用藥期間2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2．1干預(yù)前后認(rèn)知功能比較干預(yù)前組間MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)；干預(yù)后，2組MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分較干預(yù)前升高明顯(P>0.05)，且觀察組各項(xiàng)評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2．2干預(yù)前后UPDRS評(píng)分比較干預(yù)前組間UPDRS評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)；干預(yù)后，2組評(píng)分均較干預(yù)前降低明顯(P<0.05)，且觀察組評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2．3干預(yù)前后CSI評(píng)分比較干預(yù)前組間CSI評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)；干預(yù)后，2組評(píng)分均較干預(yù)前降低明顯(P<0.05)，且干預(yù)組評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2．4干預(yù)前后DAT活性比較干預(yù)前2組DAT活性評(píng)分比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，干預(yù)后對(duì)照組與觀察組健側(cè)與患側(cè)較干預(yù)前均降低，但干預(yù)組健側(cè)降低幅度與干預(yù)前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且干預(yù)組降低幅度低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表2 2組干預(yù)前后MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分比較

表3 2組干預(yù)前后UPDRS評(píng)分比較

表4 2組干預(yù)前后CSI評(píng)分比較

表5 2組干預(yù)前后DAT活性比較

2．5干預(yù)前后血清EGF與A1-42水平比較干預(yù)前血清EGF水平與A1-42水平組間無(wú)明顯差異(P>0.05)，干預(yù)后血清EGF水平較干預(yù)前降低(P<0.05)，且干預(yù)組低于對(duì)照組(P<0.05)；A1-42水平較干預(yù)前升高(P<0.05)，且干預(yù)組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組干預(yù)前后血清EGF與A1-42水平比較

Table 6 Comparison of serum EGF and A1-42 levels before and after intervention in the 2

表6 2組干預(yù)前后血清EGF與A1-42水平比較

組別nEGF(ng·L-1)治療前治療后t值P值A(chǔ)落142(ng·L-1)治療前治療后t值P值對(duì)照組70777.32±89.34738.56±78.432.728<0.010.94±0.041.04±0.0414.790<0.01觀察組70774.43±96.57702.76±82.874.712<0.010.95±0.021.11±0.03134.588<0.01t值0.1842.6251.87111.713P值0.8540.010.064<0.01

2．6藥物不良反應(yīng)比較用藥期間對(duì)照組出現(xiàn)惡心3例，頭痛 3 例，直立性低血壓2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.43%；觀察組出現(xiàn)惡心2例，腹瀉1例，頭痛 2 例、直立性低血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為 8.57%，兩者不良反應(yīng)發(fā)生率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.687，χ2=1.478)。

3 討論

目前PD約有270萬(wàn)人，65歲以上的老年患病率約為1.7%，且隨著老齡化的加劇，PD患者將會(huì)逐漸增多[17]。PD患者的主要病理改變?yōu)榇竽X黑質(zhì)紋狀體中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元發(fā)生退行性改變，多巴胺合成減少，乙酰膽堿相對(duì)增高。多巴胺對(duì)人體運(yùn)動(dòng)具有重要的調(diào)節(jié)作用，乙酰膽堿與人類(lèi)的認(rèn)知活動(dòng)密切相關(guān)，多巴胺的減少以及二者水平的失衡導(dǎo)致患者出現(xiàn)靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀以及認(rèn)知功能障礙甚至癡呆癥狀。相關(guān)研究表明[18]，PD癡呆的總患病率為22%～48%，而晚期PD癡呆的患病率約為84%，嚴(yán)重影響著患者的日常生活。

PD多采取對(duì)癥治療，通過(guò)補(bǔ)充多巴胺或者減少多巴胺的降解達(dá)到治療效果，常用藥物左旋多巴就是通過(guò)這一機(jī)制對(duì)PD患者產(chǎn)生作用。在本文中對(duì)照組采用左旋多巴進(jìn)行治療，干預(yù)結(jié)束后，患者的肌強(qiáng)直、認(rèn)知功能有所改善，病情得到緩解，充分證明了左旋多巴的療效。但PD是一種慢性進(jìn)行性疾病，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年。隨著疾病的進(jìn)展，需要增大服藥劑量以控制逐漸加重的癥狀。然而增加藥物劑量會(huì)引起胃腸道不適、頭暈惡心等不良反應(yīng)以及長(zhǎng)時(shí)間服用導(dǎo)致藥效降低如“劑末現(xiàn)象”[19-20]。因此，臨床應(yīng)用左旋多巴時(shí)多聯(lián)合其他藥物，以減少藥物的不良反應(yīng)并提高療效?？ò屠∈且环N膽堿酯酶抑制劑，可以調(diào)節(jié)體內(nèi)乙酰膽堿的水平，使乙酰膽堿與多巴胺處于平衡狀態(tài)，從而改善患者的認(rèn)知功能，此外，MCDONALD等[21]的研究表明卡巴拉汀具有降低PD患者跌倒的作用。

目前已有相關(guān)研究將左旋多巴聯(lián)合卡巴拉汀應(yīng)用于PD患者，并充分驗(yàn)證了其療效[22]。本研究顯示觀察組比對(duì)照組臨床癥狀改善更加明顯。2組患者的肌痙攣、認(rèn)知功能較治療前均有所改善，但觀察組改善更加明顯。2組UPDRS總評(píng)分較治療前均有所下降，但觀察組下降更加明顯；進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)觀察組病情評(píng)分中的精神行為評(píng)分、運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分、日常生活評(píng)分均低于對(duì)照組，P<0.05；提示將卡巴拉汀聯(lián)合左旋多巴治療PD晚期患者可改善其運(yùn)動(dòng)癥狀與認(rèn)知功能，并優(yōu)于單獨(dú)使用左旋多巴。膽堿系統(tǒng)功能缺陷在PD患者的認(rèn)知障礙、步態(tài)失衡中具有重要作用，卡巴拉汀作為膽堿酯酶抑制劑與左旋多巴聯(lián)合使用可調(diào)節(jié)PD患者體內(nèi)乙酰膽堿水平，從而更好地改善PD患者的認(rèn)知功能。另外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)少于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本含量較小有關(guān)，說(shuō)明卡巴拉汀聯(lián)合左旋多巴用藥安全性較高。多巴胺在代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生醌、半胱氨酸、超氧自由基等對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒的物質(zhì)，這也是應(yīng)用左旋多巴引起不良反應(yīng)的主要原因。而聯(lián)合用藥時(shí)比單獨(dú)服用左旋多巴所需的藥物劑量小，從而降低了左旋多巴引起的不良反應(yīng)。

左旋多巴聯(lián)合卡巴拉汀治療中晚期PD患者具有良好的效果，可有效緩解PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀以及認(rèn)知功能，值得臨床推廣應(yīng)用。