閆虹江，韓繼斌，李原媛，劉 虹*

0 引言

膿毒癥(Sepsis)是ICU中最常見的病癥[1]。2016年制定的膿毒癥和膿毒癥休克診療指南(Sepsis3.0)將膿毒癥定義為由宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的威脅生命的器官功能障礙[2-3]。膿毒癥因其復(fù)雜的免疫紊亂機(jī)制，可引起多器官衰竭，其中包括急性腎損傷(AKI)。膿毒癥患者合并AKI后死亡風(fēng)險明顯增加，治療和預(yù)防AKI刻不容緩[4]。液體治療是除抗生素外治療膿毒癥的主要方法，適量的液體復(fù)蘇能夠維持臟器灌注以及循環(huán)的氧輸出[5]。膿毒癥復(fù)蘇的液體種類可分為膠體液或晶體液[6]。生理鹽水為最常用的晶體復(fù)蘇液，因其氯離子濃度高于生理水平，成為近年來爭議的熱點[7-8]。電解質(zhì)濃度更接近細(xì)胞外液生理離子水平的平衡鹽溶液，對于膿毒癥患者AKI的治療和預(yù)防似乎更合適，因為腎臟在電解質(zhì)調(diào)節(jié)方面起著重要作用[9]。本課題選取鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液為平衡鹽溶液代表，對照液體為生理鹽水，按照單中心、隨機(jī)、對照、雙盲的思路，比較平衡鹽溶液與生理鹽水對膿毒癥患者AKI的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性研究的思路，選取2019年2-8月期間收住山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的90例膿毒癥患者為研究對象。按照單中心、隨機(jī)、對照、雙盲的思路，隨機(jī)分為試驗組和對照組，每組45例。其中試驗組脫落9例，對照組脫落10例，即試驗組完成36例，對照組完成35例。兩組患者一般資料對比見表1。兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、過敏史、合并基礎(chǔ)疾病、感染類型、膿毒性休克、入組時合并AKI情況(AKI分期標(biāo)準(zhǔn)見表2)、SOFA評分、APACHEⅡ評分等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本課題開展前，相關(guān)資料已經(jīng)由我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

表1 兩組患者一般臨床資料比較(例)

表2 AKI分期標(biāo)準(zhǔn)(KDIGO分期)

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲，性別不限；②自愿參與此項臨床研究并簽署知情同意書；③符合膿毒癥(Sepsis)3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師判斷，至少有一項客觀指標(biāo)支持其是需要增加或維持血管內(nèi)容量的膿毒癥患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①已知對研究藥物及其成分過敏者，或過敏體質(zhì)者；②伴有臨床不穩(wěn)定的嚴(yán)重心血管疾?。虎坌锞苹蛘咚幬餅E用者；④入組前3個月內(nèi)參加了其他藥物臨床試驗；⑤妊娠期、哺乳期婦女；⑥高鈉血癥(>150 mmol/L),高鉀血癥(>5.5 mmol/L)，高滲透壓(>320 mOsm/kg)；⑦其他研究者認(rèn)為不適合入選的情況。

1.2.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①用藥周期未達(dá)到5 d(即依從性差，如轉(zhuǎn)科、患者自行要求退出研究、用藥期間因病情變化死亡或放棄治療等)；②數(shù)據(jù)缺失影響觀察評價，隨訪未完成等。

1.3 給藥方法 所有患者均給予膿毒癥常規(guī)治療，包括針對原發(fā)病治療、積極抗感染、呼吸支持、營養(yǎng)支持等治療。試驗組使用平衡鹽溶液(鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液)用于液體復(fù)蘇，對照組使用0.9%生理鹽水用于對照。分配好的治療方案用于患者入住ICU后5 d內(nèi)的液體復(fù)蘇過程，遮光袋用于液體包裝的遮擋，遮光輸液器用于液體的輸注，臨床醫(yī)師遵循2016年國際Sepsis及Septic休克指南[3]，對于膿毒性休克患者，按照指南推薦在初始3 h內(nèi)給予30 ml/kg晶體液；對于非休克患者，根據(jù)患者的臨床狀況、血流動力學(xué)監(jiān)測指標(biāo)和治療反應(yīng)來決定液體輸注的用量和輸液速度。選取規(guī)格為250 ml的包裝液體，進(jìn)行遮蔽處理，臨床醫(yī)師判定患者需要增加或維持血管內(nèi)容量時，經(jīng)過遮蔽處理的研究液分發(fā)給管床醫(yī)師。入組第1天僅做基線資料匯總，不予研究液干預(yù)，從入組第2天開始干預(yù)，供應(yīng)終點為患者入組第6天結(jié)束。除了科研所用復(fù)蘇液體之外，臨床醫(yī)師自行決定常規(guī)液體、特殊替代液體、腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)以及血制品的使用。臨床醫(yī)師自行選擇CVP、肺動脈導(dǎo)管和其他任何血流動力學(xué)監(jiān)測手段來對患者液體反應(yīng)性進(jìn)行監(jiān)測。

1.4 觀察指標(biāo) ①主要評價指標(biāo)為入組7 d內(nèi)腎功能情況，包括肌酐、尿素、AKI發(fā)生率、KDIGO分期(改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的指南標(biāo)準(zhǔn)[10])；②次要評價指標(biāo)：入組7 d內(nèi)氯離子水平及高氯血癥發(fā)生率、SOFA評分及APACHEⅡ評分改善情況(SOFA評分、APACHEⅡ評分為重癥患者病情危重程度理論評分，分?jǐn)?shù)越高，病情越重)；CRRT使用時間、有創(chuàng)呼吸機(jī)使用時間，住ICU時間及住院時間，研究液使用量，28 d生存率。

2 結(jié)果

2.1 主要評價指標(biāo)(腎功能情況)

2.1.1 肌酐(Scr)指標(biāo) 液體復(fù)蘇前，兩組患者的基線肌酐指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；液體復(fù)蘇后，試驗組肌酐值整體呈現(xiàn)下降趨勢，對照組肌酐值在D2出現(xiàn)上升，于D3后逐漸下降；兩組肌酐值在D2、D3比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其余時間點比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者Scr指標(biāo)比較(mmol/L)

2.1.2 兩組AKI發(fā)生率、KDIGO分期比較 液體復(fù)蘇前，兩組患者的基線AKI情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；液體復(fù)蘇后，對照組AKI發(fā)生率明顯高于試驗組(54.29% vs.19.44%,P<0.05)。液體復(fù)蘇前，兩組患者基線KDIGO分期情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；液體復(fù)蘇后，兩組患者各分期發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.1.3 兩組尿素(Urea)指標(biāo)比較 液體復(fù)蘇前，兩組患者基線尿素指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；液體復(fù)蘇后，兩組尿素指標(biāo)均有波動，試驗組尿素指標(biāo)在各時間點均低于對照組，僅在D6兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其余時間點比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表4 兩組患者AKI發(fā)生情況及KDIGO分期情況比較

表5 兩組患者Urea指標(biāo)比較(mmol/L)

2.2 次要評價指標(biāo)

2.2.1 兩組氯離子水平及高氯血癥發(fā)生率比較 液體復(fù)蘇前，兩組患者的基線氯離子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；液體復(fù)蘇后，試驗組氯離子水平整體呈下降趨勢，對照組呈波動趨勢；除基線外，試驗組氯離子水平在各時間點均低于對照組，且兩組在D2、D5、D6、D7時間點比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；液體復(fù)蘇后，試驗組高氯血癥發(fā)生率低于對照組(8.33% vs.51.43%,χ2=15.82，P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者氯離子指標(biāo)比較(mmol/L)

2.2.2 兩組SOFA評分、APACHEⅡ評分改善情況比較 液體復(fù)蘇前，兩組患者的SOFA評分及APACHEⅡ評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；液體復(fù)蘇后，兩組評分均出現(xiàn)下降，試驗組評分改善更明顯，兩組在D4、D7時間點比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 兩組患者SOFA評分、APACHEⅡ評分改善情況比較

2.2.3 兩組CRRT使用時間、有創(chuàng)呼吸機(jī)使用時間、住ICU時間及住院時間比較 試驗組的CRRT使用時間、有創(chuàng)呼吸機(jī)使用時間、住ICU時間及住院時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表8。

表8 兩組患者CRRT使用、有創(chuàng)呼吸機(jī)使用、住ICU及住院時間比較

2.2.4 兩組研究液使用量比較 對兩組液體復(fù)蘇治療期間，各自研究液的使用量[僅統(tǒng)計本次試驗中，經(jīng)過遮光(盲法)處理的研究液。其余開放標(biāo)簽的液體，如抗生素、人血白蛋白、血制品、膠體液、腸內(nèi)外營養(yǎng)等液體量未作登記]進(jìn)行了統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，試驗組在液體治療第1天用量及治療結(jié)束后研究液使用總量少于對照組，但兩組在各時期的液量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表9。

2.2.5 兩組終點隨訪(28 d生存率)比較 入組第28天進(jìn)行終點隨訪，試驗組共有33例(91.67%)存活，對照組共25例(71.43%)存活；兩組生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.860,P=0.027)。試驗組3例(100%)死亡患者均合并AKI，對照組中8例(80%)患者合并AKI。對照組死亡病例直接死亡原因中，心律失常和嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂各3例(30%)；休克、呼吸衰竭、心力衰竭兩組各1例；對照組1例患者為院外死亡，死亡原因不明。見表10～表11。

表9 兩組患者研究液使用量比較(ml)

表10 兩組患者死亡病例AKI情況比較(例)

表11 兩組患者死亡病例主要死亡原因比較

3 討論

膿毒癥患者易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，合并AKI后紊亂程度可能更嚴(yán)重[11]。本次研究選取平衡鹽溶液均衡的離子配比方案。將平衡鹽溶液用于膿毒癥患者的液體復(fù)蘇，可能通過更優(yōu)化的離子配比方案，降低電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率，進(jìn)而降低膿毒癥患者AKI的發(fā)生率及減輕腎損傷的程度，改善該類患者的預(yù)后。既往研究的落腳點為氯離子。氯離子是血漿中最常見的帶負(fù)電荷的電解質(zhì)，被確定為影響危重疾病中代謝性酸中毒和非陰離子間隙代謝性酸中毒發(fā)生的主要因素，因此，調(diào)節(jié)氯離子濃度可能是維持人體酸堿平衡和整個內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制[12]。而對這一機(jī)制的解釋，傾向于參考斯圖爾特提出的“強(qiáng)離子差異和酸堿平衡”的方法。方法指出，大量的氯離子可以減弱強(qiáng)離子差異，驅(qū)動代謝性酸中毒，進(jìn)而造成AKI[13]。生理鹽水為最常用的復(fù)蘇晶體液，其氯離子含量為155 mmol/L，顯著高于血漿中的氯離子含量，而一些等滲性晶體液含有有機(jī)陰離子(如乳酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽)，因此其氯離子濃度較低，接近于血漿中的氯離子濃度，如乳酸林格液和醋酸林格液[14]。本課題選取的鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液為新一代醋酸林格氏液。

大量輸注生理鹽水會引起高氯性代謝性酸中毒。此外，高氯血癥能夠降低腎小球濾過率，進(jìn)而影響腎功能。高氯血癥是發(fā)生AKI的獨立危險因素，即使對于不伴高氯血癥的患者而言，血清氯離子輕度增高(≥5 mmol/L)也與AKI相關(guān)[15]。一項單中心、回顧性隊列研究共納入了6 025例重癥患者，結(jié)果顯示，高氯血癥組患者較正常組患者更容易發(fā)生AKI(34% vs. 30%，P<0.001)[16]。最新的一項集群隨機(jī)多交叉試驗顯示，在接受平衡鹽溶液的7 942例患者中，有1 139例(14.3%)發(fā)生了嚴(yán)重的腎臟不良事件，而生理鹽水組的7 860例患者中，有1 211例(15.4%)發(fā)生了腎臟不良事件，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.91，95%CI:0.82～0.99，P=0.04)[17]。Sadan等[18]研究也顯示，對于蛛網(wǎng)膜下腔出血的重癥患者，其高氯血癥與AKI之間存在強(qiáng)相關(guān)性。

上述研究表明高氯血癥與AKI密切相關(guān)，本課題的試驗結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果表明，對照組高氯血癥發(fā)生率明顯高于試驗組，對照組在用藥期間內(nèi)AKI的發(fā)生率高于試驗組。表明更高的AKI發(fā)生率同步于更高的高氯血癥發(fā)生率。關(guān)于生理鹽水用于液體復(fù)蘇容易造成AKI的原因，可以用高氯血癥的理論來解釋。平衡鹽溶液因其均衡的離子方案，尤其是氯離子濃度更接近人體細(xì)胞外液生理水平，降低了高氯血癥的發(fā)生率，進(jìn)而降低了AKI的發(fā)生率。本研究對死亡病例中AKI情況進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，AKI為患者死亡的高危因素。平衡鹽溶液較低的AKI發(fā)生率可能在復(fù)蘇液體選擇中占據(jù)優(yōu)勢。值得一提的是，對治療期間研究液使用情況進(jìn)行統(tǒng)計分析，兩組在各時期的研究液使用量及用藥結(jié)束后的總量對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即相比于臨床最常用的生理鹽水，平衡鹽溶液在不增加液體負(fù)荷的條件下，患者預(yù)后更好，如平衡鹽溶液組在膿毒癥患者SOFA評分及APACHEⅡ評分改善方面明顯優(yōu)于生理鹽水組，且減少了CRRT和有創(chuàng)呼吸機(jī)使用時間。平衡鹽溶液組對膿毒癥患者腎功能改善方面更有優(yōu)勢，這樣的優(yōu)勢同樣體現(xiàn)在縮短住ICU時間和住院時間、提高28 d生存率等方面。本研究對兩組死亡病例主要死亡原因進(jìn)行了描述性分析，結(jié)果顯示，心律失常和嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂為對照組患者死亡的主要因素，即生理鹽水組更容易發(fā)生與離子相關(guān)的惡性事件，平衡鹽溶液可能是更好的晶體液方案。

綜上所述，膿毒癥患者液體治療期間發(fā)生AKI，可能與高氯血癥密切相關(guān)。使用平衡鹽溶液用于膿毒癥患者的液體復(fù)蘇，可有效降低入住ICU膿毒癥患者的AKI發(fā)生率，且能夠有效減輕入住ICU時已經(jīng)合并AKI患者的腎損傷程度，延緩患者病情進(jìn)展，縮短住院日，改善預(yù)后，對指導(dǎo)臨床液體復(fù)蘇方面具有重要意義。

本課題未對患者用藥期間代謝性酸中毒發(fā)生情況進(jìn)行追蹤，未能驗證斯圖爾特理論提到的代謝性酸中毒與AKI的關(guān)聯(lián)，為本次研究的缺陷所在。且本次研究納入患者例數(shù)較少，不排除小樣本數(shù)據(jù)的偶然性，因此需要進(jìn)一步更大型的隨機(jī)、對照、雙盲的臨床試驗，納入更多的膿毒癥患者，探討平衡鹽溶液在膿毒癥患者液體復(fù)蘇方面是否為更優(yōu)選擇。