張艷 王鳳梅 張蕾

慢性腎臟病(CKD)是一種常見的腎臟疾病，近年來發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者腎臟功能及生存質(zhì)量。CKD患者常并發(fā)心血管疾病(CVD)，其發(fā)生率是正常人的5～10倍[1-2]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)-23可調(diào)節(jié)鈣磷代謝，提高血清甲狀旁腺激素(PTH)水平[3]，但PTH能否作為反映腎臟功能損害的重要指標(biāo)及其與CVD的相關(guān)性尚未明確。我們通過分析不同CKD分期患者血清FGF-23水平及左心室肥厚(LVH)發(fā)生情況，探討兩者的關(guān)系及其影響因素。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：選取2017年6月～2018年5月于我院就診的CKD患者78例，其中男42例，女36例，年齡18～79歲，平均年齡(50.2±12.7)歲。CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎臟結(jié)構(gòu)與功能異常，即出現(xiàn)血尿、尿成分異常的現(xiàn)象，影像學(xué)檢查結(jié)果可見異常；伴或不伴腎小球?yàn)V過率(GFR)下降，若伴有則下降時(shí)間≥3個(gè)月[GFR<90 ml·min-1·(1.73 m2)-1][4]。CKD分期標(biāo)準(zhǔn)：1期：存在腎臟損害現(xiàn)象，GFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1；2期：存在腎臟損害現(xiàn)象，GFR為60～89 ml·min-1·(1.73 m2)-1；3期：存在腎臟損害現(xiàn)象，GFR為30～59 ml·min-1·(1.73 m2)-1；4期：存在腎臟損害現(xiàn)象，GFR為15～29 ml·min-1·(1.73 m2)-1；5期：存在腎臟衰竭現(xiàn)象，GFR<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1[5]。所有患者根據(jù)CKD分期標(biāo)準(zhǔn)分為CKD 2～5期組，其中CKD 2期組患者23例，男13例，女10例，年齡32～63歲，平均年齡(47.3±15.2)歲；CKD 3期組患者25例，男14例，女11例，年齡36～61歲，平均年齡(48.4±12.1)歲；CKD 4期組患者19例，男9例，女10例，年齡37～60歲，平均年齡(48.6±11.6)歲；CKD 5期組患者11例，男6例，女5例，年齡38～63歲，平均年齡(50.1±12.4)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重感染、惡性腫瘤及先天性心臟病患者。納入同期于我院體檢科體檢的健康者30例作為對(duì)照組，其中男16例，女14例，年齡18～80歲，平均年齡(49.4±12.0)歲。5組受試者的性別、年齡等基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集：收集所有受試者的性別、年齡、血鈣、血磷、PTH、GFR等。

(2)FGF-23水平檢測(cè)：清晨8∶30前收集所有受試者空腹8 h外周靜脈血5 ml，于4 ℃下3 000 r/min離心10 min后取其上清液，于-20 ℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清FGF-23水平，操作步驟按照ELISA試劑盒說明完成，試劑盒購于CUSABIO公司。

(3)超聲心動(dòng)圖檢查：由同一醫(yī)師行超聲心動(dòng)圖檢查測(cè)定所有受試者左心室收縮末內(nèi)經(jīng)(LVDs)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVDd)、左心室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)，計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。根據(jù) 2016 年《亞洲高血壓合并左心室肥厚診治專家共識(shí)》,符合以下其中1項(xiàng)或以上即可診斷LVH：①男性 LVMI≥115 g/m2，女性 LVMI≥95 g/m2；②舒張末期室間隔厚度和(或)左心室后壁厚度男性≥11 mm，女性≥10 mm。

結(jié) 果

1.5組受試者一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較：對(duì)照組、CKD2期、3期、4期、5期組受試者GFR水平依次降低，F(xiàn)GF-23水平依次升高，且各組間指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。CKD 2期、3期、4期、5期組患者血磷、PTH水平明顯高于對(duì)照組，血鈣水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.5組受試者心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較：隨著CKD分期增加，4組患者IVST、LVPWT、LVDs、LVM和LVMI水平依次升高，且與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CKD 5期患者IVST、LVPWT和LVM均明顯高于其他4組(P<0.05)。見表2。

3.LVH組與非左心室肥厚(N-LVH)組患者血清FGF-23水平比較：根據(jù)LVMI將78例CKD患者分為L(zhǎng)VH組(32例)與N-LVH組(46例)，CKD患者LVH發(fā)生率為41.03%(32/78)。LVH組患者FGF-23水平[(9.85±0.92)ng/ml]明顯高于N-LVH組[(4.68±0.68)ng/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4.CKD患者血清FGF-23與LVMI、血鈣、血磷、PTH的相關(guān)性分析：結(jié)果顯示，F(xiàn)GF-23與LVMI(r=0.375，P=0.015)、血磷(r=0.261，P=0.038)、PTH(r=0.332，P=0.016)均呈正相關(guān)，與血鈣無相關(guān)性(r=-0.031，P=0.759)。

表1 5組受試者一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表2 5組受試者心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較

5.血清FGF-23水平的多因素線性回歸分析：結(jié)果顯示，血磷(t=1.012，P=0.025)、PTH(t=2.647，P=0.013)水平升高是影響FGF-23的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

討 論

隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展和生活方式改變，CKD發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重影響患者身心健康。研究表明CKD患者易并發(fā)CVD，是CKD患者死亡的主要原因之一，其中LVH是CVD中主要的心臟病變[6]。CKD能增加CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，作為CKD常見代謝并發(fā)癥，血清FGF-23水平升高可降低血清1,25-二羥維生素D(骨化三醇)水平，兩者均與CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[6]。FGF-23是一種新型調(diào)磷因子，能調(diào)節(jié)機(jī)體血磷平衡，且FGF-23在CKD患者中會(huì)出現(xiàn)病理性升高，參與CVD的發(fā)生發(fā)展[7]。本研究結(jié)果顯示，CKD患者FGF-23水平明顯高于對(duì)照組，究其原因可能是CKD患者GFR下降，導(dǎo)致Klotho蛋白表達(dá)減少，進(jìn)而使FGF-23排出減少，出現(xiàn)FGF-23抵抗，從而導(dǎo)致FGF-23水平升高。FGF-23主要功能是調(diào)節(jié)血漿磷酸鹽濃度[8]，其作用于腎臟，降低近端小管中的磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NPT2)的表達(dá)，也增加了磷酸鹽的排泄[9]。FGF-23還可抑制1-α-羥化酶，降低其激活維生素D的能力，從而影響鈣吸收[10]。因此，F(xiàn)GF-23升高及其引發(fā)的骨化三醇缺乏會(huì)導(dǎo)致CKD的不良后果，但其潛在的分子機(jī)制尚未完全清楚。

本研究結(jié)果顯示CKD患者LVH發(fā)生率為41.03%(32/78)，LVH組患者FGF-23表達(dá)水平明顯高于N-LVH組，且FGF-23水平與LVMI呈正相關(guān)，說明CKD患者FGF-23與LVH密切相關(guān)，其原因可能是CKD患者心臟表達(dá)Klotho蛋白減少，F(xiàn)GF-23可直接作用于心肌引起LVH，從而導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生；也可能與炎性因子、腎臟血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ表達(dá)抑制有關(guān)。因此，我們推測(cè)血漿FGF-23有望成為CKD患者CVD的治療靶點(diǎn)。

本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF-23與血磷水平呈正相關(guān)，多元逐步線性回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)血磷水平升高是影響FGF-23的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者研究認(rèn)為FGF-23表達(dá)水平異常早于血磷升高[16]。血磷會(huì)對(duì)骨細(xì)胞產(chǎn)生刺激，促進(jìn)其分泌FGF-23，從而抑制近端腎小球細(xì)胞鈉-磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)，抑制血磷重吸收，這在一定程度上降低了血磷水平，維持機(jī)體內(nèi)血磷平衡。本研究結(jié)果顯示FGF-23與PTH呈正相關(guān)，多元逐步線性回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTH水平升高是影響FGF-23的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。FGF-23主要來源于機(jī)體骨骼系統(tǒng)，PTH對(duì)成骨細(xì)胞起活化作用，促進(jìn)FGF-23活性增加。也有研究表明PTH不能對(duì)骨骼中FGF-23合成產(chǎn)生影響，可能通過鈣磷代謝間接調(diào)節(jié)FGF-23水平。PTH對(duì)FGF-23的直接和間接調(diào)節(jié)功能還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，CKD患者FGF-23表達(dá)水平升高，且與LVH、血磷、PTH密切相關(guān)，臨床上可通過早期干預(yù)提高FGF-23表達(dá)水平，改善CKD患者預(yù)后，從而達(dá)到提高患者生存率和生存質(zhì)量的目的。