陳 茜，李培嶺，劉 豹，閆彥睿，石太新

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒科，河南 衛(wèi)輝 453100)

在世界范圍內，每年約有24萬新確診兒童急性白血病(acute leukemia，AL)病例，其中急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)約占兒童急性白血病的75%～80%，是兒童最常見的惡性腫瘤[1]。近年來，隨著分子生物學、細胞遺傳學等各學科的發(fā)展及綜合診療技術不斷進步，兒童ALL的5年無事件生存率由最初的20%，上升至目前的80%[2]，發(fā)達國家兒童ALL的總生存率已達到90%[3]，雖然兒童ALL整體治療效果在逐步提升，但仍有20%左右患兒最終復發(fā)，導致生存率降低，成為治療失敗的主要原因之一，尤其是存在高危因素的患兒[4]。探討ALL兒童的臨床特征及預后因素，對減少復發(fā)、提高生存率有重要意義。因此，本研究對近10年來我院收治ALL兒童的臨床資料進行回顧性分析，以期為臨床治療及預后判斷提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

通過病案室檢索2008年1月1日-2017年12月31日在新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院就診且年齡≤14歲急性白血病患兒的共283例，其中ALL患兒169例，通過納入及排除標準，最后132例患兒有完整的臨床及隨訪資料進行回顧性分析。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(編號：2018124)，所有患兒的監(jiān)護人均簽署知情同意書。

納入標準：年齡≤14歲；符合兒童ALL診斷標準，并依據骨髓形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學(morphology、immunology、cytogenetics、molecular biology，MICM)進行分型診斷[5]；診斷明確后接受規(guī)范化治療。

排除標準：未經我院首診、初治；診斷明確即放棄或轉院治療或化療時間小于14天；既往有其他組織起源惡性腫瘤。

1.2 治療方案

參照兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第三次修訂草案)[5]或CCLG(中國兒童白血病協(xié)作組)-ALL-2008方案[6]進行規(guī)范的危險度分組治療。

1.3 隨訪

通過門診及電話對患兒進行隨訪，并建立數據庫，隨訪時間截止至2019年12月31日，中位隨訪時間58個月，主要記錄初診時主要癥狀及體征、年齡、性別、白細胞計數、血小板計數和血紅蛋白濃度，以及免疫分型、融合基因、染色體、復發(fā)部位及時間、死亡原因及時間、最后一次隨訪時間。

1.4相關定義

總生存率(overall survival，OS)定義為自診斷之日起至任何原因引起死亡或研究觀察終止之日；無事件生存率(event free survival，EFS)定義為自診斷之日到發(fā)生第1次事件(包括復發(fā)、死亡、第2腫瘤、放棄治療、隨訪截止的時間)。

1.5統(tǒng)計學處理

使用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計數資料用例數和百分比表示，率的比較用卡方檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，組間生存率比較采用log-rank檢驗，多因素COX比例回歸模型用于分析獨立預后因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1臨床特征

年齡與性別：132例患兒中男性74例(56.06%)，女性58例(43.94%)，男女比例為1.28∶1，診斷時的中位年齡為5.45歲。其中，1歲以下占2.27%，1～10歲占83.33%，10歲以上占14.39%。臨床癥狀：主要初診癥狀發(fā)熱占39.39%，面色蒼黃占29.54%，骨關節(jié)疼痛占14.39%，皮膚出血點占9.09%。初診體征肝腫大占69.70%，脾腫大占61.36%，淋巴結腫大占75.00%。根據危險度分組：低危組67例(50.76%)，中危組36例(27.27%)，高危組29(21.97%)，見表1。

表1 132例ALL患兒初診臨床特征

2.2 實驗室檢查

外周血象：白細胞<10×109/L占46.98%，白細胞≥10×109/L占53.02%；血紅蛋白<110g/L占90.91%，血紅蛋白≥110g/L占9.09%；血小板<100×109/L占73.48%，血小板≥100×109/L占26.52%。免疫分型：B細胞型117例占88.64%，T細胞型15例占11.36%。融合基因檢查：融合基因檢測陽性率28.09%，其中TEL/AML1陽性占10.11%，BCR/ABL陽性占5.62%，E2A/PBX陽性占4.49%，MLL-AF4陽性占3.37%，其它異常融合基因占4.49%。染色體檢查：正常核型占86.02%，異常核型占13.98%，其中超二倍體占5.38%，亞二倍體及t(9；22)各占2.15%，其它結構異常占4.30%，見表2。

表2 132例ALL患兒初診實驗室檢查

2.3 治療效果

114例患兒在誘導緩解治療結束后達完全緩解(complete remission，CR)，CR率86.36%；15例(11.36%)患兒因各種原因中途放棄治療或失訪；死亡患兒16例(12.12%)，其中因嚴重感染相關死亡6例，放棄治療及復發(fā)相關死亡7例，出血相關死亡3例；15例(11.36%)患兒復發(fā)，復發(fā)的中位時間37個月，其中因單獨骨髓復發(fā)9例，單獨中樞神經系統(tǒng)復發(fā)4例，睪丸白血病復發(fā)1例，另有1例為骨髓及中樞神經系統(tǒng)同時復發(fā)；所有患兒均未出現第二腫瘤，見表3。

表3 132例ALL患兒治療結局

2.4 生存情況

本組ALL患兒5年OS率為(85.82±3.39)%，5年EFS率為(70.80±4.17)%，見圖1、2。按危險度分組治療，低、中、高危組患兒5年 EFS率分別為(80.37±5.14)%、(72.26±8.16)%、(46.81±9.58)%，通過Log-rank檢驗，組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=27.83，P=0.00)，見圖3。

圖1 132例ALL患兒5年總生存率

圖2 132例ALL患兒5年無事件生存率

圖3 不同危險組的5年無事件生存率比較

2.5 單因素預后分析

單因素分析顯示：初診年齡<1歲、1-10歲、>10歲三組比較，對長期生存率的影響有統(tǒng)計學意義(χ2=15.65，P=0.00)；白細胞計數<10×109/L、10-50×109/L、>50×109/L三組比較，對長期生存率的影響有統(tǒng)計學意義(χ2=10.22，P=0.01)；正常染色體核型、超二倍體、其他異常核型三組比較，對長期生存率影響有統(tǒng)計學意義(χ2=6.48，P=0.04)；低、中、高危三組比較，對長期生存率的影響有統(tǒng)計學意義(χ2=27.83，P=0.00)；而性別(χ2=2.12，P=0.14)、血紅蛋白(χ2=0.41，P=0.52)、血小板(χ2=3.02，P=0.55)、免疫分型(χ2=2.60，P=0.11)、TEL/AML1(χ2=1.07，P=0.30)對長期生存率的影響均無統(tǒng)計學意義(具體見表4)。

表4 ALL患兒的單因素預后分析[n(%)]

2.6 多因素分析

對有意義的單因素逐步行多因素COX回歸分析顯示:危險度分組是影響預后的獨立危險因素(HR:1.76，95%CI:1.02～3.02，P<0.05)，并且隨著危險度的升高，其長期生存率明顯降低，見表5、圖3。

表5 影響預后的多因素COX回歸分析

3 討論

3.1 性別對預后的影響

ALL是一種高度異質性疾病，不同亞型在臨床特征、生物學特點、對治療的反應和復發(fā)風險方面有所不同，并與不同的預后相關。ALL在成人及兒童可均發(fā)病，據報道，我國15歲以下兒童白血病的發(fā)生率約為4/10萬，而兒童ALL約占白血病2/3，男女發(fā)病比例接近1.6∶1[7]，本研究中男女比例為1.28∶1，均為男性占優(yōu)勢。男性因為血睪屏障的存在，不僅有更高的睪丸白血病風險，而且會影響化療藥物的療效，故既往研究認為男性與不良預后有關，但隨著化療藥物的優(yōu)化及髓外白血病的預防，使得性別對預后無明顯影響[8]，本研究中性別對預后的影響無統(tǒng)計學意義，與報道相符。

3.2 初診癥狀與預后的關系

發(fā)熱和面色蒼黃是本次研究中初診常見的癥狀。在最近的一項研究中[9]，對203例ALL兒童在確診前的癥狀進行了分析，常見的癥狀是乏力，其次是發(fā)熱、骨關節(jié)疼痛，以及體重減輕等不太常見的癥狀。這表明在ALL診斷的最初表現中存在相當大的差異性，可能反映了該疾病的生物學變異。很少有關于體格檢查陽性結果的研究報道，本研究發(fā)現初診時60%以上ALL患兒有肝、脾、淋巴結腫大，這強調了詳細的體格檢查在診斷過程中的重要性，對懷疑和證實臨床及實驗室檢查至關重要。

3.3 免疫分型對預后的影響

兒童ALL中T-ALL約占7%～15%，且在誘導失敗、早期死亡、復發(fā)等風險均高于B-ALL，因而認為T-ALL預后較差[10]。但近年來由于化療方案的不斷優(yōu)化，T-ALL患兒預后有了顯著的改善，亦有研究表明T-ALL相較B-ALL預后并無明顯差異[11]。本研究中T-ALL患兒占11.4%，對T系、B系兩組患兒的5年EFS進行對比，發(fā)現T-ALL的5年EFS低于B-ALL，但兩組之間差異無統(tǒng)計學意義，分析可能原因：本研究病例數偏少，且通過將T-ALL納入中高危組進行高強度的化療，極大改善了患兒預后。

3.4 染色體和TEL-AML1融合基因對預后的影響

目前ALL的分子生物學及細胞遺傳學研究，尤其是對于預后的影響，是國際上研究的熱點。Hunger[12]等研究表明TEL-AML1融合基因、超二倍體是有利的預后因素，而存在t(4;11)/MLL-AF4、t(9;22)/BCR-ABL融合基因提示預后較差。本研究中把染色體分為正常染色核型、超二倍體與其它異常核型進行比較，三組對預后的影響有統(tǒng)計學差異，提示染色體為預后影響因素，同時發(fā)現正常核型和超二倍體患兒5年EFS明顯高于其它異常核型組，且超二倍體組5年EFS最高，支持超二倍體為有利的預后因素，考慮可能與其體內白細胞自發(fā)凋亡及白血病細胞內甲氨蝶呤聚谷氨酸酯的濃度增加有關。TEL-AML1融合基因由t(12;21)染色體易位產生，在兒童B-ALL中占20%～25%，被認為是良好的預后因素[13]。本研究中，TEL/AML1陽性檢出率為10.1%，陽性組5年EFS率高于陰性組，提示TEL/AML1陽性可能為良好的預后因素，但兩者差異無統(tǒng)計學意義，考慮與樣本量偏小有關，后續(xù)可擴大樣本量進一步探究。

3.5 總體生存情況

近年來，兒童ALL整體治療效果逐步提高，在美國等發(fā)達國家兒童ALL的總生存率已達到90%左右[14]。國內陳曉娟等報道[15]，應用CCLG-ALL-2008方案治療580例ALL兒童的5年OS和EFS分別為80.67±0.02%和79.07±0.02%；本研究與國內報道相比，5年OS和EFS與國內報道接近，但與發(fā)達國家有差距，仍有進一步提升空間。

3.6 危險度分組對預后的影響

危險度分組是ALL預后和個體化治療的關鍵，有研究已證明不同危險程度的患兒有著不同的預后，根據患兒不同的臨床及生物學特性，進行適當的危險度分組和個體化治療，可以減少不良反應，提高患兒長期生存率和生活質量[16]。本研究多因素COX回歸分析顯示：危險度分組是影響患兒EFS的獨立預后因素，與文獻報道一致。本研究也有局限性，包括其回顧性、相對較小的樣本量，故在未來可考慮進行大樣本、前瞻性的研究，并將潑尼松誘導反應、微小殘留病灶水平等與預后相關的重要因素納入分析。

綜上所述，充分認識ALL患兒的臨床特征，對于臨床治療及預后判斷有很大的指導意義。危險度分組是決定長期生存率的重要預后因素，根據危險度分組指導選擇個體化的治療方案，有助于提高生存率。兒童ALL的發(fā)病是一個復雜的過程，病因及發(fā)病機制未完全明確，尚需更多中心、大樣本的長期臨床觀察來提高我國ALL兒童臨床特征的認識和進行更加深入的預后研究。