吳雅楓，翟洪波，魯建央，魯才娟，詹 欣，朱惠青

(浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科，浙江 杭州 310006)

足內(nèi)翻是常見的出生缺陷，是兒童殘疾的主要原因之一。據(jù)估計全球足內(nèi)翻發(fā)病率約為活產(chǎn)的0.6‰～1.5‰，我國足內(nèi)翻發(fā)病率略低，約為活產(chǎn)兒的0.51‰[1-2]。根據(jù)是否合并其他結(jié)構(gòu)異常，可將其分為單純型足內(nèi)翻及復雜型足內(nèi)翻。本文回顧了2016年2月至2019年11月期間在杭州市第一人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心診治的胎兒足內(nèi)翻28例，總結(jié)了侵入性產(chǎn)前診斷結(jié)果及妊娠結(jié)局，以期為胎兒足內(nèi)翻的診治提供臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

回顧性分析2016年2月至2019年11月就診于浙江大學附屬杭州市第一人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，經(jīng)系統(tǒng)超聲提示胎兒足內(nèi)翻，分娩結(jié)局隨訪可靠者的資料。根據(jù)其結(jié)構(gòu)異常情況，分為單純型足內(nèi)翻組(17例)和復雜型足內(nèi)翻組(11例)。

1.2研究方法

根據(jù)孕周、孕婦意愿、在知情同意下進行侵入性產(chǎn)前診斷胎兒染色體核型及單核苷酸多態(tài)性序列(single nucleotide polymorphism array，SNP-Array)檢測。羊膜腔穿刺、臍帶血穿刺、核型分析均由本院產(chǎn)前診斷中心完成。SNP-Array檢測外送至北京貝康醫(yī)學檢驗所。經(jīng)查詢Dgv、Decipher、Omim、Ucsc及Pubmed公共數(shù)據(jù)庫資源，根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學會與基因組學會診斷標準，將基因拷貝數(shù)變異(copy number variation，CNV)分為三大類五級：①致病性CNV(pathological copy number variations，pCNV)；②良性CNV；③臨床意義未明的CNV；④可能致病性CNV；⑤可能良性CNV。

1.3統(tǒng)計學方法

2結(jié)果

2.1兩組的一般情況

在28例胎兒足內(nèi)翻病例中，單側(cè)為11例(39.29%)，雙側(cè)為17例(60.71%)；其中單純型足內(nèi)翻17例(60.71%)，復雜型足內(nèi)翻11例(39.29%)。在單純型足內(nèi)翻中，有2例分別為單絨毛膜雙羊膜囊及雙絨毛膜雙羊膜囊之一足內(nèi)翻。復雜型足內(nèi)翻組的診斷孕周早于單純型足內(nèi)翻組(P<0.05)，兩組孕婦的年齡、既往孕產(chǎn)次差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 單純型與復雜型足內(nèi)翻兩組一般情況的比較結(jié)果

2.2兩組的胎兒預后情況

兩組男女性別比例為總體21∶7，單純型足內(nèi)翻組為12∶5，復雜型足內(nèi)翻組為9∶2。單純型足內(nèi)翻組選擇引產(chǎn)7例，早產(chǎn)2例，足月產(chǎn)8例；復雜型足內(nèi)翻組選擇引產(chǎn)7例，早產(chǎn)3例(其中2例新生兒死亡)，1例足月產(chǎn)。復雜型足內(nèi)翻組分娩孕周早于單純型足內(nèi)翻組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；單純型足月內(nèi)翻組足月產(chǎn)率高于復雜型足內(nèi)翻組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組的性別、引產(chǎn)、早產(chǎn)及新生兒死亡發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 單純型與復雜型足內(nèi)翻兩組子代結(jié)局比較結(jié)果

2.3產(chǎn)前診斷及新生兒隨訪情況

經(jīng)遺傳咨詢單純型足內(nèi)翻組有7例接受了產(chǎn)前診斷，染色體核型及SNP-Array檢測均未見異常。復雜型足內(nèi)翻組有4例接受了產(chǎn)前診斷，其中：1例(編號3)為15q13.3區(qū)段432.8kb片段重復，經(jīng)家系驗證來源于父親，考慮為良性CNV；另有1例(編號6)為核型47，XN，+13；1例(編號10)為22q11.21區(qū)段3.1Mb片段缺失，考慮為pCNV，見表3。

在復雜型足內(nèi)翻組中，常見的超聲結(jié)構(gòu)異常為：神經(jīng)系統(tǒng)異常4例(編號1、4、6、11)，先天性心臟病2例(編號6、10)。對新生兒進行隨訪，單純型足內(nèi)翻組10例存活，2例進行手法復位，復雜型足內(nèi)翻組2例存活，出生后1例手法復位，1例行石膏復位及畸胎瘤手術(編號4)，見表3。

表3 復雜型足內(nèi)翻組11例臨床資料

3討論

3.1足內(nèi)翻的診斷分析

足內(nèi)翻是胎兒下肢在發(fā)育過程中，足的肌腱、韌帶與足部其他肌腱非同步發(fā)育，使胎兒跟骨、跗骨關系異常，導致前足內(nèi)收、跟骨內(nèi)翻、足底和踝跖屈，雙側(cè)略多于單側(cè)，男胎多于女胎。胎兒足部發(fā)育經(jīng)歷了三種姿勢，①初始位置：胚期足部與腿部呈一直線，②胚期：胚胎下肢呈現(xiàn)為一種標志性的馬蹄足體位；③胎兒期：約在妊娠11周，胎兒下肢呈現(xiàn)為最終的生理性位置。因此在孕12～13周經(jīng)陰道超聲可診斷足內(nèi)翻?？紤]到部分足內(nèi)翻病例可為一過性表現(xiàn)及部分遲發(fā)型病例[3]，一般診斷孕周為18～24周[4-5]。本研究中診斷孕周略晚于文獻報告，可能與本中心為三級轉(zhuǎn)診中心、部分患者轉(zhuǎn)診較晚相關。雖然磁共振檢查能更清晰地顯示胎兒下肢軟組織發(fā)育情況，并且不依賴于檢查者的經(jīng)驗，但其無法連續(xù)觀察胎兒宮內(nèi)下肢關系，且用磁共振診斷足內(nèi)翻經(jīng)驗相對不足。使用超聲檢查具有操作便捷、可重復性、臨床開展廣泛等優(yōu)勢，目前產(chǎn)前超聲篩查仍是診斷足內(nèi)翻的首選方法[4，6]。本中心的28例病例經(jīng)追蹤隨訪，產(chǎn)前超聲診斷準確率達100%。

3.2足內(nèi)翻的妊娠結(jié)局分析

本研究顯示單純型足內(nèi)翻組足月產(chǎn)率及分娩孕周均優(yōu)于復雜型足內(nèi)翻組，而引產(chǎn)率及新生兒死亡率差異均無統(tǒng)計學意義，這可能是由于病例數(shù)少所致。既往研究顯示，單純型足內(nèi)翻的染色體非整倍體異常及致病性CNV發(fā)生率低[7]，預后佳。但本研究中單純型足內(nèi)翻組仍有41.18%(7/17)選擇引產(chǎn)，且這7例引產(chǎn)病例均未行產(chǎn)前診斷，引產(chǎn)率明顯高于國外研究[8]，這可能與我國優(yōu)生優(yōu)育政策相關。因此，在遺傳優(yōu)生咨詢過程中需充分、客觀、詳實的為育齡夫婦提供可能的遺傳風險及出生后治療方案，強調(diào)多學科會診模式在足內(nèi)翻胎兒遺傳咨詢中的應用。

3.3足內(nèi)翻病例產(chǎn)前診斷結(jié)果分析

單純型足內(nèi)翻與染色體非整倍體異常相關性較低。本研究中，選擇保留胎兒的10例單純型足內(nèi)翻組病例中，7例進行了產(chǎn)前診斷，均未發(fā)現(xiàn)核型異常。既往的研究顯示單純型足內(nèi)翻病例染色體異常風險較低[6，9]?？紤]到單純型足內(nèi)翻核型異常比例較低、超聲檢查可能為假陽性、早期羊膜腔穿刺(11～12+6周)可能導致羊水量減少，限制胎兒宮內(nèi)活動，誘發(fā)足內(nèi)翻。目前對單純型足內(nèi)翻是否行介入性產(chǎn)前診斷仍有爭議[6]。是否進行介入性產(chǎn)前診斷，尚需結(jié)合孕婦年齡、胎兒頸項透明層厚度、血清學篩查及是否合并其他結(jié)構(gòu)異常而定。有學者建議對于早期發(fā)現(xiàn)的單純型足內(nèi)翻在孕2～4周時行動態(tài)超聲復查，如持續(xù)性足內(nèi)翻或發(fā)現(xiàn)其他結(jié)構(gòu)性異常，則建議產(chǎn)前診斷[7]。

復雜型足內(nèi)翻的染色體異常會明顯升高[6-7，10]。一項回顧性研究總結(jié)了5 458例足內(nèi)翻胎兒，其中11%(591例)為復雜型足內(nèi)翻，常見合并的結(jié)構(gòu)異常依次為：先天性心臟病(182/591)(其中室間隔缺損80例)、神經(jīng)系統(tǒng)異常(110/591)和泌尿系統(tǒng)異常(107/591)；最常見的染色體異常是18-三體(101例)，最常見的pCNV是22.q11.2微缺失綜合征(14例)[5，10]。由于研究者未給出侵入性產(chǎn)前診斷的病例數(shù)，染色體異常的發(fā)生率無法計算。另有研究顯示，最常見的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并結(jié)構(gòu)異常[6，11]。對胎兒行頭顱磁共振可提高單純型及復雜型足內(nèi)翻中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的檢出率[12]，因此，建議重視磁共振在足內(nèi)翻胎兒診斷中的應用，避免其他結(jié)構(gòu)異常的漏診。本研究中11例復雜型足內(nèi)翻中有4例合并神經(jīng)系統(tǒng)病變，由于家屬放棄胎兒，未行進一步磁共振檢查。在Wang等[5]的研究中，足內(nèi)翻最常見的pCNV為22.q11.2微缺失綜合征。在22.q11.2微缺失綜合征人群中，足內(nèi)翻發(fā)生率明顯升高。Homans等[13]研究顯示這一比例可達3.3%(95%CI：2.4～4.3)，為普通人群的30倍。而在另一項研究中，22.q11.2微缺失綜合征中足內(nèi)翻的發(fā)病率在1.1%～13.3%[14]。關于足內(nèi)翻與22.q11.2微缺失綜合征相關性機制尚不明確。既往的研究顯示BTX4通路在下肢發(fā)育及足內(nèi)翻致病過程中相關性極強[15-16]，而TBX1基因是22.q11.2微缺失綜合征中缺失的基因之一，推測TBX家族可能在其中發(fā)揮了某些作用[13]。因此，當足內(nèi)翻胎兒合并心臟結(jié)構(gòu)異?；螂窳褧r，需考慮22.q11微缺失綜合征的可能。本研究中1例復雜型足內(nèi)翻合并法洛氏四聯(lián)征，SNP-Array檢測提示為22.q11.2微缺失綜合征，家屬選擇引產(chǎn)。

足內(nèi)翻是一種常見的出生缺陷，一旦超聲診斷足內(nèi)翻，應對胎兒結(jié)構(gòu)進行全面、詳細的篩查，尤其是對心血管及神經(jīng)系統(tǒng)。單純型足內(nèi)翻與染色體異常相關性較低，預后較好。復雜型足內(nèi)翻預后取決于合并其他結(jié)構(gòu)異常及產(chǎn)前診斷的結(jié)果，因此應對家屬進行詳細的遺傳咨詢，以便得到充分的風險告知及新生兒早期保健和治療。