高 宏，陰睿媛，郭亞鵬，羅越魁

(西北婦女兒童醫(yī)院心臟中心，陜西 西安 710061)

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)簡(jiǎn)稱先心病，是由心臟或主要血管異常形成引起的結(jié)構(gòu)問(wèn)題，其被認(rèn)為是最常見(jiàn)的先天性畸形類型[1]。世界衛(wèi)生組織2014年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，世界上每年有150萬(wàn)名嬰兒出生時(shí)患有CHD。《2012年中國(guó)出生缺陷預(yù)防報(bào)告》顯示，中國(guó)每年有超過(guò)13萬(wàn)名嬰兒出生時(shí)患有CHD，造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)總計(jì)超過(guò)126億元[2]。CHD可能導(dǎo)致終身殘疾、認(rèn)知障礙(孤獨(dú)癥)[3]等問(wèn)題，需要長(zhǎng)期進(jìn)行醫(yī)療，因此CHD成為一個(gè)重大的全球健康問(wèn)題，可能對(duì)個(gè)人、家庭和社會(huì)產(chǎn)生重大的影響。環(huán)境和遺傳因素通常被認(rèn)為在CHD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[4-5]，但確切的原因仍有爭(zhēng)議。過(guò)去10年在理解CHD的遺傳因素方面取得了重大突破，包括確定了CHD的特定遺傳異常。本文主要研究了圍孕期非遺傳性危險(xiǎn)因素與CHD發(fā)病的關(guān)系。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究采用基于醫(yī)院1:1配對(duì)的病例對(duì)照研究。選擇2017年8月23日至2019年8月23日于西北婦女兒童醫(yī)院出生，經(jīng)心臟超聲診斷為CHD的555例嬰兒作為病例組；選擇同期、同性別、在同所醫(yī)院出生，經(jīng)心臟超聲檢查未發(fā)現(xiàn)CHD的555例健康嬰兒為對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①于2017年8月23日至2019年8月23日在西北婦女兒童醫(yī)院出生，經(jīng)心臟超聲診斷為CHD的嬰兒，包括：房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)、室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)、法洛氏四聯(lián)征(tetralogy of Fallot，TOF)、肺動(dòng)脈狹窄(pulmonary stenosis，PS)、右室雙腔心(double-chambered right ventricle，DCRV)，完全型房室間隔缺損(complete atrioventricular septal defect，CAVSD)；②動(dòng)脈導(dǎo)管大多在生后10～15h內(nèi)發(fā)生功能上關(guān)閉，約80%嬰兒于生后3個(gè)月完成解剖上的閉合，若動(dòng)脈導(dǎo)管持續(xù)開(kāi)放才診斷為PDA；③知情同意參與調(diào)查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)確診是由染色體畸變引起的綜合征性的CHD患兒；②患兒親生父母雙亡或親生母親死亡；③患兒親生母親離異；④患兒親生母親精神異常；⑤調(diào)查時(shí)親生父母無(wú)法在患兒身邊；⑥經(jīng)再三解釋仍不愿接受調(diào)查者。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

以心臟超聲檢查結(jié)果作為診斷CHD的標(biāo)準(zhǔn)。

一般情況下動(dòng)脈導(dǎo)管在生后10～15h內(nèi)發(fā)生功能上關(guān)閉，約80%于生后3個(gè)月內(nèi)完成解剖上的閉合，若動(dòng)脈導(dǎo)管持續(xù)開(kāi)放才診斷為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。房間隔缺損<5mm和卵圓孔未閉很難鑒別，且隨著患兒的生長(zhǎng)發(fā)育有自然愈合的可能性。故本研究未將3個(gè)月內(nèi)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉及<5mm的房間隔缺損歸為CHD。

1.3資料采集與記錄

由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究人員采用自行設(shè)計(jì)的調(diào)查問(wèn)卷對(duì)病例組和對(duì)照組的父母親一般情況、母親孕期營(yíng)養(yǎng)情況及環(huán)境因素暴露情況進(jìn)行回顧性調(diào)查。調(diào)查問(wèn)卷主要包括3個(gè)部分，①一般情況：母親的民族、學(xué)歷、職業(yè)、產(chǎn)前長(zhǎng)期居住地址、懷孕次數(shù)、懷孕胎數(shù)、受孕方式等；②母親孕期飲食情況：肉類、魚蝦、蛋類、豆制品、牛奶及蔬菜水果的攝入等；③孕期不良因素刺激情況：有無(wú)感冒、有無(wú)被動(dòng)吸煙、孕期是否工作、工作強(qiáng)度、化妝、染發(fā)、房屋裝修等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Empower Stats 2.13.0與R軟件 2.12.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)所有變量進(jìn)行單因素分析，并將P<0.05的變量引入多因素條件Logistic回歸分析，計(jì)算出優(yōu)勢(shì)比(OR)值及95%可信區(qū)間(95%CI)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究對(duì)象的一般情況

2017年8月23日至2019年8月23日西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科出生的全部活產(chǎn)新生兒共52 791人，對(duì)篩查陽(yáng)性者進(jìn)行心臟超聲檢查，診斷為CHD有555例，發(fā)病率為10.51‰，對(duì)555例CHD的分析類型結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 心臟超聲檢查555例CHD患者的類型結(jié)果(N=52 791)

2.2先心病相關(guān)因素的單因素分析情況

兩組在孕婦的基本情況及其孕早期的環(huán)境、飲食和生活習(xí)慣分布顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素有5個(gè)：母親有自然流產(chǎn)史、孕早期感冒、孕早期被動(dòng)吸煙、使用微波爐、工作強(qiáng)度緊張均為危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。單因素分析顯示母親孕早期感冒較無(wú)感冒者后代發(fā)生CHD的幾率約高1.9倍；母親孕早期被動(dòng)吸煙較無(wú)被動(dòng)吸煙者后代發(fā)生CHD的幾率約高1.7倍。雖然病例組母親的懷孕胎數(shù)和分娩次數(shù)與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，但多胎較單胎發(fā)生CHD的幾率約高2.0倍，隨著分娩次數(shù)增多發(fā)生CHD的幾率升高，≥3次的分娩發(fā)生CHD的幾率為1次分娩的約1.2倍。經(jīng)常食用肉、蝦、魚、蛋類(OR=0.904)及豆類和牛奶(OR=0.907)為保護(hù)性因素，經(jīng)常食用的人群較偶爾食用(OR=1.000)的人群后代發(fā)生CHD的幾率可降低約10%[經(jīng)常食用人群和偶爾食用人群相比，代發(fā)生CHD的幾率減少(0.904-1)×100%]。具體情況見(jiàn)表2和表3。

表2 孕婦基本情況分析結(jié)果[n(%)]

表3 孕婦在孕早期的環(huán)境、飲食及生活習(xí)慣分析結(jié)果[n(%)]

2.3先心病相關(guān)因素的多因素分析情況

將單因素分析結(jié)果中母親有自然流產(chǎn)史、孕早期感冒、孕早期被動(dòng)吸煙、使用微波爐、工作強(qiáng)度緊張5個(gè)可疑危險(xiǎn)因素納入多因素Logistic回歸分析顯示，母親孕早期感冒、孕早期被動(dòng)吸煙均為CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 CHD的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3討論

3.1先心病的發(fā)病率及構(gòu)成比情況

有研究顯示，CHD的發(fā)病率為6.8‰～9.3‰[6-7]。另有研究顯示，新生兒CHD發(fā)病率為10.78%，其構(gòu)成比第一位是VSD，第二位是PDA，第三位是ASD[8]。本研究中CHD發(fā)病率為10.51‰，處于國(guó)內(nèi)平均水平，其中構(gòu)成比第一位是ASD，第二位是VSD，第三位是PDA，分別為69.37%、21.98%、2.52%，與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果[9]基本一致。

3.2非遺傳性危險(xiǎn)因素對(duì)先心病的影響

CHD的發(fā)病是一個(gè)涉及多因素共同作用的復(fù)雜過(guò)程，目前的研究結(jié)果肯定了遺傳因素、環(huán)境因素及多基因遺傳與其有一定的關(guān)聯(lián)性，尤其是確認(rèn)了多基因遺傳，即遺傳因素與環(huán)境因素相互作用是CHD形成的原因[10]。以往研究表明，母體在孕期，特別是早孕期受到病毒感染、高溫及服用部分藥物、母親肥胖、不良嗜好均會(huì)增加罹患CHD的風(fēng)險(xiǎn)[11-15]。也有學(xué)者注意到不同地域?qū)HD病種的分布有影響，張國(guó)明等[16]研究顯示高原地區(qū)以簡(jiǎn)單CHD多見(jiàn)，復(fù)雜畸形CHD較少見(jiàn)，而平原地區(qū)復(fù)雜CHD相對(duì)較多。目前CHD的發(fā)病確切原因仍難以確定，但對(duì)于環(huán)境、生活方式因素可能對(duì)心臟胚胎發(fā)育的影響尚缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。有研究認(rèn)為孕早期是胎兒心血管發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，孕婦在這一時(shí)期受到不良環(huán)境因素的影響易導(dǎo)致胎兒心臟缺陷畸形，罹患CHD[17]。

母親孕早期感冒是子代發(fā)生CHD風(fēng)險(xiǎn)的誘導(dǎo)因素之一[18-19]。本研究結(jié)果也驗(yàn)證了這一結(jié)論，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示母親孕早期感冒增加了后代罹患CHD的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。微生物在整個(gè)妊娠過(guò)程中，特別是在孕早期的原發(fā)感染，很容易通過(guò)不完善的胎盤屏障傳遞給胎兒，進(jìn)而造成其心臟發(fā)育停滯，導(dǎo)致CHD的發(fā)生。本研究中病例組母親孕早期感冒發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明母親孕早期感冒是子代發(fā)生CHD的危險(xiǎn)因素之一。

在中國(guó)，母親主動(dòng)吸煙較為罕見(jiàn)，而男性中的吸煙流行率很高，如果其妻子懷孕，很大一部分妻子會(huì)接觸二手煙。據(jù)估計(jì)，中國(guó)婦女接觸環(huán)境煙草煙霧的范圍占68.0%～71.6%[20]。在意大利進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究(330對(duì))顯示，父親吸煙的兒童患CHD的幾率增加了110%(每天15支香煙)[21]。煙草中含有的尼古丁、CO等成分可刺激神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，兒茶酚胺進(jìn)而刺激子宮肌肉及血管收縮，導(dǎo)致子宮缺血，最終影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。本研究顯示，病例組在孕早期被動(dòng)吸煙率高于對(duì)照組(χ2=14.995，P<0.05)，與有關(guān)研究結(jié)果[22]一致。本研究還顯示，孕早期被動(dòng)吸煙人群較無(wú)被動(dòng)吸煙人群后代罹患CHD的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.780，P<0.05)。

目前，CHD與輻射相關(guān)的研究較少。本研究單因素分析顯示，病例組與對(duì)照組在使用微波爐分布方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但CHD與輻射的關(guān)聯(lián)性還需要利用較大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步探討證實(shí)。

婦女懷孕期間使用外源性皮質(zhì)類固醇會(huì)增加出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)(困擾與CHD)[23]。因此，孕期緊張、焦慮等情緒可能形成慢性應(yīng)激反應(yīng)。對(duì)應(yīng)激暴露的反應(yīng)可能增加皮質(zhì)類固醇含量。有研究表明，在綿羊中，妊娠晚期的急性母體應(yīng)激-腎上腺素受體介導(dǎo)的子宮血管收縮，使子宮血流量立即減少，導(dǎo)致胎兒心血管應(yīng)激反應(yīng)延長(zhǎng)，胎兒兒茶酚增多釋放，并向胎兒厭氧代謝轉(zhuǎn)變，影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育[24-25]。本研究顯示，工作強(qiáng)度也是后代發(fā)生CHD的危險(xiǎn)因素之一，工作強(qiáng)度越重，發(fā)生CHD的幾率越高(P<0.05)，這可能與隨著工作強(qiáng)度增加，慢性心理社會(huì)壓力也會(huì)相應(yīng)的增加有關(guān)，與Zhu等[26]的研究結(jié)果一致。這強(qiáng)調(diào)了普遍篩查產(chǎn)婦心理困擾、綜合產(chǎn)前心理健康支持和有針對(duì)性的早期認(rèn)知行為干預(yù)的重要性。在這個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)人群中，壓力是一個(gè)潛在的可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素。

3.3小結(jié)

本研究中，母親自然流產(chǎn)史及使用微波爐中部分OR值過(guò)大，考慮與樣本量小且分布不均有關(guān)。本研究中尚有一些局限性，①父母缺乏合作參與和理解偏差填寫問(wèn)卷錯(cuò)誤。先天性異常兒童的父母對(duì)異?；虿涣嫉娜焉锝Y(jié)局更敏感，因此可能夸大或高估在懷孕期間暴露的有害因素，甚至主觀上建立了一種虛假的聯(lián)系。②由于是回顧性研究，嬰幼兒父母進(jìn)行危險(xiǎn)因素暴露調(diào)查問(wèn)卷填寫存在回憶偏倚，部分受訪者對(duì)懷孕當(dāng)時(shí)所服用的藥物名稱、劑量及時(shí)間不能精確回顧。盡管如此，但目前的研究結(jié)果也有助于醫(yī)務(wù)人員為高危孕婦提供產(chǎn)前指導(dǎo)及預(yù)防相關(guān)疾病。