李長(zhǎng)春，鄭永華，沈紅蕾，舒 幫，夏訓(xùn)和，王永勝，高 輝

(上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院，上海 201508)

性早熟(precocious puberty，PP)是一種以性成熟提前出現(xiàn)為特征的性發(fā)育異常。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)顯示，兒童性早熟的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)調(diào)查數(shù)據(jù)呈現(xiàn)明顯的地域差異[1-2]。性早熟對(duì)兒童的正常生長(zhǎng)發(fā)育存在嚴(yán)重的不良影響，性早熟兒童多伴隨骨骼的超前生長(zhǎng)，多易造成兒童成年后身高偏低。此外，有研究顯示，兒童性早熟的發(fā)生與生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)[3]。性早熟對(duì)兒童的心理和行為都存在明顯的影響，可能導(dǎo)致其產(chǎn)生自卑、孤立等負(fù)性情緒，并且可能出現(xiàn)社會(huì)適應(yīng)性差、過(guò)早性行為等現(xiàn)象，嚴(yán)重影響了兒童的健康成長(zhǎng)[4]。致使兒童出現(xiàn)性早熟的因素較為復(fù)雜[5]，且存在明顯的地域差異。目前，國(guó)內(nèi)已有部分地區(qū)對(duì)兒童性早熟進(jìn)行了調(diào)查研究，而上海地區(qū)相關(guān)報(bào)道鮮少。因此，為了初步了解上海市金山區(qū)兒童性早熟的發(fā)病情況，分析兒童性早熟的發(fā)生因素，本研究針對(duì)上海市金山區(qū)的10所小學(xué)展開了相關(guān)調(diào)查研究，以期為本地區(qū)兒童性早熟的防治和兒童的健康發(fā)育提供理論依據(jù)及建議?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

于2018年1月至2019年12月期間，采用分層整群抽樣法對(duì)上海市金山區(qū)10所小學(xué)的6～9歲年齡段學(xué)生進(jìn)行體格檢查，合計(jì)7 692名兒童，其中男童4 169名，女童3 523名，平均年齡為(7.12±0.58)歲。最終納入本次研究的共6 921名兒童，排除771名。

1.2性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)

女童8歲前、男童9歲前呈現(xiàn)第二性征，或女童在10周歲以前出現(xiàn)月經(jīng)為性早熟[6]。第二性征采用Tanner分期評(píng)價(jià)，骨齡采用TW2骨齡評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估。對(duì)于第二性征Tanner≥Ⅳ期，女童骨齡>11周歲、男童骨齡>13周歲，不做垂體促性腺激素釋放激素(GnRH)刺激試驗(yàn)即可診斷；而Tanner為Ⅱ～Ⅲ期且骨齡>年齡1歲的男女兒童，應(yīng)結(jié)合GnRH激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行診斷。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入兒童家長(zhǎng)知情同意參與本研究，并自愿簽署知情同意書，且經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)者；兒童年齡為6～9歲；兒童精神狀態(tài)正常；Tanner分期明確；可有效調(diào)查及隨訪。排除家長(zhǎng)對(duì)研究存在異議者；兒童患有先天性疾病、實(shí)質(zhì)性臟器功能疾??；顱內(nèi)器質(zhì)性性變；檢查資料不完整；Tanner為Ⅱ～Ⅲ期且骨齡>年齡1歲兒童家長(zhǎng)不同意進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)者；中途自主要求退出者。

1.4方法

本研究所有醫(yī)護(hù)人員均經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)、專業(yè)考核后上崗。首先對(duì)7 692名兒童進(jìn)行健康體檢和體格檢查，初步篩查性早熟兒童，使用統(tǒng)一的表格對(duì)其基本信息、家庭及環(huán)境因素、個(gè)人生活習(xí)慣等信息進(jìn)行采集，具體指標(biāo)包括兒童身高、體重、遺傳、家族史、居住環(huán)境、外源性雌激素(食品、藥物、化妝品)、女童有無(wú)月經(jīng)、飲食及作息習(xí)慣。血清指標(biāo)包括：黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)水平。此外還包括兒童父母身高、學(xué)歷、母親初潮時(shí)間、生育年齡。在執(zhí)行問(wèn)卷調(diào)查的過(guò)程中，征得學(xué)校老師的同意后，由老師在各自班級(jí)群內(nèi)發(fā)布本研究建立的回訪調(diào)查群二維碼，符合年齡調(diào)查要求的兒童家長(zhǎng)掃碼入群，由專人在群內(nèi)講解調(diào)查表內(nèi)容及填寫注意事項(xiàng)，確保調(diào)查表由家長(zhǎng)親自填寫并簽字。對(duì)體格檢查確認(rèn)性成熟兒童的家長(zhǎng)進(jìn)行逐一隨訪，對(duì)Tanner為Ⅱ～Ⅲ期且骨齡>年齡1歲兒童，在隨訪時(shí)除給予家長(zhǎng)性早熟相關(guān)知識(shí)普及外，還需講解GnRH激發(fā)試驗(yàn)的內(nèi)容和目的，秉持不強(qiáng)求、人性化的調(diào)查宗旨。所有被調(diào)查者均與其家長(zhǎng)簽署隱私保密條款，對(duì)自動(dòng)放棄者、回收的無(wú)效問(wèn)卷及拒絕GnRH激發(fā)試驗(yàn)者予以排除而隱私保密條款仍有效。

1.5觀察指標(biāo)

①兒童性早熟發(fā)病情況。②不同性別性早熟兒童的臨床特征分析血清指標(biāo)檢查結(jié)果：安靜情況下抽取兒童清晨空腹靜脈血4mL，對(duì)血LH、FSH、E2進(jìn)行測(cè)定，對(duì)需GnRH激發(fā)試驗(yàn)的兒童，在抽取靜脈血后立即靜脈注射促性腺激素釋放激素類似物2.5μg/kg，總量不超過(guò)100μg，并分別于30、60、90、120min后抽取2mL靜脈血測(cè)定LH和FSH濃度，結(jié)合LH/FSH比值，判定性早熟情況[7]。采用氣相色譜法測(cè)定血清DBP濃度。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1性早熟兒童的篩出情況

納入本次研究的6 921名兒童中，經(jīng)體格檢查發(fā)現(xiàn)性早熟兒童108人，有53例第二性征Tanner≥Ⅳ期，55例Tanner為Ⅱ～Ⅲ期且骨齡>年齡1歲，其中46例接受了GnRH激發(fā)試驗(yàn)，9例兒童家長(zhǎng)拒絕隨即排除；在46例GnRH激發(fā)試驗(yàn)兒童中43例確診為性早熟。故本研究最終納入6 921名兒童，其中男童3 762例，女童3 159例；最終診斷性早熟兒童96例，篩出率為1.39%，其中男童12例，女童84例，分別占比12.50%和87.50%。男童和女童性早熟粗發(fā)病率分別為0.32%(12/3 762)和2.66%(84/3 159)。

2.2不同性別性早熟兒童的臨床特征

根據(jù)是否發(fā)生性早熟進(jìn)行分組，經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，骨齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、性早熟家族史、居住環(huán)境、外源性激素、油炸食品、營(yíng)養(yǎng)保健品、作息、開燈睡覺(jué)、過(guò)早接觸性信息、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、LH、FSH、E2、DBP、母親初潮時(shí)間、父母學(xué)歷是影響男童和女童性早熟發(fā)生的因素；月經(jīng)和每天看電視時(shí)長(zhǎng)也是女童發(fā)生性早熟的影響因素(均P<0.05)，見表1。

表1 性早熟與非性早熟兩組兒童基本資料及性激素水平比較結(jié)果

2.3不同性別性早熟兒童的多因素分析

以是否發(fā)生性早熟(是=1，否=0)為因變量，對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行賦值：性早熟家族史(有=1，無(wú)=0)、居住環(huán)境(化工區(qū)=1，非化工區(qū)=0)、外源性激素(無(wú)=0，偶爾=1，經(jīng)常=2)、喜好油炸食品(是=1，否=0)、營(yíng)養(yǎng)保健品(無(wú)=0，偶爾=1，經(jīng)常=2)、作息(不規(guī)律=0，規(guī)律=1)、開燈睡覺(jué)(是=1，否=0)、每天看電視時(shí)長(zhǎng)(<2h=0，≥2h=1)、過(guò)早接觸性信息(是=1，否=0)、規(guī)律運(yùn)動(dòng)(是=1，否=0)、父母學(xué)歷大專及以上(無(wú)=0，其中1人=1，兩者都=2)、月經(jīng)(有=1，無(wú)=0)、母親初潮時(shí)間(<12歲=1，≥12歲=0)，此外骨齡、BMI、LH、FSH、E2、DBP均為連續(xù)變量，賦值完成后將男童和女童分別代入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：開燈睡覺(jué)、骨齡、過(guò)早接觸性信息是本地區(qū)男童和女童性早熟發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，此外，外源性激素、BMI、E2、DBP、母親初潮時(shí)間<12歲是本地區(qū)女童性早熟發(fā)生的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)；規(guī)律作息、規(guī)律運(yùn)動(dòng)及父母學(xué)歷是本地區(qū)男童和女童性早熟發(fā)生的保護(hù)性因素(均P<0.05)，見表2和表3。

表2 男童性早熟的多因素分析結(jié)果

表3 女童性早熟的多因素分析

3討論

3.1國(guó)內(nèi)不同地區(qū)兒童性早熟篩出率分析

隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)水平的提高，人們的醫(yī)療及兒童保健意識(shí)不斷上升，對(duì)下一代的關(guān)注度也隨之上升。近年來(lái)，性早熟的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，成為兒童內(nèi)分泌的常見疾病，逐漸成為世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。由于性早熟對(duì)兒童成長(zhǎng)、心理及惡性疾病的發(fā)生具有密切的關(guān)聯(lián)，了解目前兒童性早熟的發(fā)病趨勢(shì)及相關(guān)因素具有切實(shí)的臨床意義。目前，國(guó)內(nèi)已有關(guān)于兒童性早熟方面的研究，但缺乏全國(guó)性的大樣本調(diào)查。故目前我國(guó)兒童性早熟的發(fā)病情況尚不明確，僅有部分地區(qū)開展了流行病學(xué)調(diào)查。任翼等[8]對(duì)?？谑?～8歲兒童的調(diào)查研究顯示，海口市第二性征發(fā)育發(fā)生率為9.56%(194/2 029)；榮志云等[9]的調(diào)查研究顯示，杭州地區(qū)女童性早熟的檢驗(yàn)率為4.51%(105/2 330)；盛麗等[10]的調(diào)查研究顯示，寧波市鎮(zhèn)海區(qū)兒童性早熟的檢出率為1.28%，可見兒童性早熟的發(fā)生存在明顯的地域差異。本研究最終納入6 921名兒童，其中男童3 762例，女童3 159例；最終診斷性早熟兒童96例，篩出率為1.39%，高于早期有關(guān)上海地區(qū)兒童性早熟發(fā)生率為1%的研究報(bào)道[11]；本研究中男童12例，女童84例，男童和女童性早熟粗發(fā)病率分別為0.32%和2.66%，與盛麗等[10]的研究(男0.09%，女2.41%)報(bào)道相近。

3.2兒童性早熟的影響因素分析

目前已明確，男童與女童的內(nèi)分泌及生長(zhǎng)發(fā)育情況存在明顯的差異，且有研究證實(shí)女童性早熟的發(fā)生率明顯高于男童[12]。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論。兒童的性發(fā)育受下丘腦成熟狀態(tài)的控制，而下丘腦發(fā)育成熟時(shí)間與遺傳、營(yíng)養(yǎng)、應(yīng)激、物理及疾病等多種因素相關(guān)，故性早熟的發(fā)生同樣受多種因素的影響，并且可能存在性別差異。

本研究根據(jù)性別對(duì)性早熟男童和女童的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，多種因素對(duì)兒童性早熟的發(fā)生存在影響，而開燈睡覺(jué)、骨齡、過(guò)早接觸性信息是本地區(qū)男童和女童性早熟發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素。骨齡作為評(píng)價(jià)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的重要指標(biāo)，臨床應(yīng)用廣泛，并且已成為兒童性早熟診斷的重要參考指標(biāo)。開燈睡覺(jué)是現(xiàn)階段兒童乃至嬰幼兒睡眠中的不良現(xiàn)象之一，多由于恐懼黑暗或起夜方便等原因所致，但長(zhǎng)期開燈睡覺(jué)不僅影響兒童睡眠質(zhì)量和免疫力，并且明顯降低褪黑色素的分泌。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，褪黑素(MT)可抑制嗎啡戒斷小鼠FSH、LH及T的分泌[13]。此外，張玉仙等[14]研究證實(shí)，長(zhǎng)光周期組可抑制褪黑激素分泌，而下丘腦分泌GnRH活性增強(qiáng)，促進(jìn)垂體分泌LH、FSH，而高水平的LH、FSH又可刺激卵巢發(fā)育、E2和T分泌，促進(jìn)女性乳腺的發(fā)育和男性第二性征的出現(xiàn)。由于目前手機(jī)、平板電腦等科技產(chǎn)品的普及，兒童可通過(guò)此媒介接觸到大量的性信息，刺激機(jī)體下丘腦-垂體-性腺軸的提前啟動(dòng)，促進(jìn)性早熟的發(fā)生。

此外，本研究多因素分析結(jié)果顯示，外源性激素、BMI、E2、DBP、母親初潮時(shí)間<12歲是本地區(qū)女童性早熟發(fā)生的危險(xiǎn)因素。外源性雌激素?cái)z入途徑較多，包括吸入、口服、皮膚慢性吸收等。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，女性化妝品種類繁多，其中不乏包括雌激素在內(nèi)的激素類物質(zhì)，加之日常包裝類食品、藥品的應(yīng)用，增加了女童性早熟的發(fā)生。國(guó)內(nèi)外研究顯示，肥胖與女童性早熟發(fā)生密切相關(guān)。Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，高BMI女童月經(jīng)初潮年齡明顯早于BMI正常女童。韓煊等[16]研究表明，性早熟女童性激素與BMI密切相關(guān)。本研究顯示性早熟女童BMI明顯高于正常女童且高于性早熟男童，多因素分析顯示高BMI是本地區(qū)女童性早熟的危險(xiǎn)因素，與楊章萍等[17]和Aris等[18]研究結(jié)果一致。DBP屬于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，是常見的塑料增塑劑，具有類似于雌激素的作用，可作用于雌激素受體，激發(fā)雌激素效應(yīng)，促進(jìn)性早熟的發(fā)生[19]。雖然本研究多因素分析顯示，居住環(huán)境(化工區(qū)與非化工區(qū))并非本地區(qū)兒童性早熟的危險(xiǎn)因素，但由于DBP也是化工產(chǎn)業(yè)常見的污染源之一，垃圾廢棄和焚燒導(dǎo)致環(huán)境污染，通過(guò)水源或食物均可攝入體內(nèi)，故環(huán)境因素仍應(yīng)被高度重視。近年來(lái)上海地區(qū)加強(qiáng)了環(huán)境治理，對(duì)降低環(huán)境污染、預(yù)防相關(guān)疾病的發(fā)生具有積極作用。女童的初潮時(shí)間多與其母親初潮時(shí)間相近。國(guó)外研究證實(shí)，女性月經(jīng)初潮年齡遺傳度為(0.49±0.13)(95%CI：0.24～0.73)[20]，且有研究表示，性早熟女童乳房發(fā)育與母親初潮時(shí)間明顯正相關(guān)[21]。楊章萍等[17]的研究顯示，母親初潮年齡是女童性早熟的影響因素，與本研究結(jié)果一致。

3.3兒童性早熟的預(yù)防和建議

積極的預(yù)防和治療兒童性早熟對(duì)其生長(zhǎng)、發(fā)育、心理及相關(guān)疾病的預(yù)防具有重要的作用，并且隨著兒童保健工作的不斷開展取得了一定成效。因此，通過(guò)本研究結(jié)果對(duì)兒童性早熟的宣傳和預(yù)防提出以下建議：本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，規(guī)律作息、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、父母學(xué)歷是兒童性早熟的保護(hù)性因素，對(duì)性早熟認(rèn)識(shí)的提高可強(qiáng)化家長(zhǎng)對(duì)孩子的保健意識(shí)，并且高學(xué)歷的家長(zhǎng)對(duì)孩子的性教育、作息及飲食等更加科學(xué)合理，對(duì)兒童用品安全、營(yíng)養(yǎng)保健品的合理補(bǔ)充更加重視。目前，可借助微信群、QQ群、公眾號(hào)等社交工具進(jìn)行性早熟相關(guān)知識(shí)的推廣，增加民眾對(duì)兒童性早熟的認(rèn)識(shí)。學(xué)校應(yīng)進(jìn)一步重視兒童的素質(zhì)教育，聯(lián)合家長(zhǎng)加強(qiáng)對(duì)兒童良好作息及飲食習(xí)慣的培養(yǎng)，聯(lián)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)兒童保健工作，進(jìn)一步完善兒童健康管理服務(wù)流程。此外，政府應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)環(huán)境與兒童相關(guān)食品、用品的監(jiān)督與管理，降低兒童性早熟發(fā)生的危險(xiǎn)因素，預(yù)防兒童性早熟的發(fā)生。