閔燕飛 黃 榮 蔣 軍 何 瀚

食管癌(esophageal cancer，EC)是全球常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率在1/10萬左右[1]。放射治療是目前臨床應(yīng)用最廣泛的EC非手術(shù)治療方法，準確的靶區(qū)勾畫是放療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中應(yīng)用最為廣泛的是三維CT(3DCT)，但長期臨床實踐發(fā)現(xiàn)，由于3DCT成像時間有限，無法排除心臟搏動和呼吸運動的影響，可能導致靶區(qū)影像重復或遺漏[2]。4DCT技術(shù)是在3DCT的基礎(chǔ)上結(jié)合時間因素，重點對呼吸相位進行CT圖像采集[3]。為此，本研究通過對比3DCT+PET-CT和4DCT+PET-CT兩種不同技術(shù)進行食管癌靶區(qū)勾畫的體積比和MI以及治療效果和并發(fā)癥發(fā)生情況，為食管癌的精確放療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2016年1月至2019年4月期間接受放射治療的初治EC患者146例，根據(jù)放射治療靶區(qū)定位的方法不同將其分為對照組(應(yīng)用3DCT+PET-CT進行靶區(qū)定位，70例)和觀察組(應(yīng)用4DCT+PET-CT進行靶區(qū)定位，76例)。納入標準：①根據(jù)食管癌診斷標準[4]診斷為食管癌；②均符合放射治療條件且為首次接受治療；③TNM分期[5]為Ⅲ期或Ⅳ期且無遠處轉(zhuǎn)移；④患者心肺功能基本正常，能完成3DCT、4DCT和PET-CT掃描；⑤患者空腹血糖正?；蚪?jīng)降糖治療控制在正常水平，排除PET-CT其他禁忌；⑥所有檢查均獲得患者知情同意。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②患者放療期間因嚴重不良反應(yīng)或其他因素放棄治療者。觀察組76例患者中女性36例，男性40例；年齡50～81歲，平均(68.5±3.6)歲；經(jīng)病理學確診所有患者均為鱗癌，其中TNM分期Ⅲ期46例，Ⅳ期30例；病灶位置分布食管上段32例，中段24例，下段10例。對照組70例患者中女性33例，男性37例；年齡51～82歲，平均(68.3±3.7)歲；經(jīng)病理學確診所有患者均為鱗癌，其中TNM分期Ⅲ期41例，Ⅳ期29例；病灶位置分布食管上段30例，中段22例，下段8例。兩組一般資料對比無統(tǒng)計差異，具有可比性。

1.2 檢查方法

1.2.1 3D/4DCT圖像采集 患者取仰臥位，利用熱塑模進行體位固定。采用美國GE公司生產(chǎn)的Discovery CT590RT讓患者在自由呼吸狀態(tài)下分別進行3DCT、4DCT增強掃描，掃描參數(shù)：3DCT(層厚3 mm，掃描周期2.8 s)；4DCT(掃描時間>60 s，重建層厚3 mm)。4DCT使用瓦里安RPM系統(tǒng)，記錄2個熒光標記點的運動軌跡，并同時采集呼吸信號并整合至4DCT圖像中。根據(jù)呼吸信號將呼吸周期的CT圖像平均分為10個時相，分別為0%時相(T0)～90%時相(T90)，指定吸氣末T0，呼氣末為T50，再將10個時相圖像傳輸至靶區(qū)勾畫系統(tǒng)。

1.2.2 PET-CT圖像采集 患者禁食4～6 h以上，測快速血糖、體重，靜脈注射顯影劑18-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)，安靜休息60 min，上機前5 min排空尿液。采患者取仰臥位，利益熱塑模進行體位固定。采用荷蘭皇家PHILIPS公司生產(chǎn)的Ingenuity TF 128層高端PET-CT進行掃描，掃描首先進行CT掃描，然后進行PET掃描，掃描參數(shù)：CT和PET層厚分別為4.5 mm和5 mm；采集時間2 min/床位，共3～5個床位。再利用計算機軟件對圖像進行同機融合。

1.2.3 圖像配準 應(yīng)用MIM軟件對上述采集到的圖像進行分析，以3DCT圖像為標準，首先將PET-CT中的CT圖像與其進行配準，保持原始圖像灰度信息不變，根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)對邊界和輪廓進行微調(diào)，然后將PET-CT中的PET圖像和4DCT配準到該坐標。

1.2.4 靶區(qū)勾畫 根據(jù)國際輻射單位與測量委員會(ICRU)報告將靶區(qū)分為臨床靶區(qū)(CTV)、大體腫瘤區(qū)(GTV)和計劃靶區(qū)(PTV)3個區(qū)。以窗寬850HU、窗位-750HU作為靶區(qū)勾畫的CT條件，其中食管厚度>5 mm或食管厚度(閉合狀態(tài)下)>10 mm定義為GTV。將4DCT掃描得到的呼吸周期CT圖像10個時相作為腫瘤靶區(qū)IGTV10。以標準攝取值(standard uptake value，SUV)閾值不同(SUV≥2.5、20% SUVmax、30% SUVmax作為靶區(qū)分區(qū))對PET-CT圖像進行勾畫靶區(qū)，分別得到靶區(qū)IGTV-PET2.5、IGTV-PET20%、IGTV-PET30%。為保證靶區(qū)勾畫的準確性和重復性，完成勾畫后均由同一名醫(yī)師進行復審。

1.2.5 觀察指標 ①靶區(qū)中心偏移=(△x2+△y2+△z2)1/2，其中△x為3D/4DCT與PET-CT靶區(qū)中心的左右方向之差，△y為頭腳方向，△z為腹背方向。②體積比=A/B，A和B為靶區(qū)體積，與選取SUV閾值有關(guān)。③靶區(qū)匹配指數(shù)(MI)的計算：MI=A∩B/A∪B，∩代表交集，∪代表并集。MI反映3D/4DCT靶區(qū)和PET-CT靶區(qū)的匹配程度，MI在0～1之間，MI越大表示重合度越好。④療效評價標準[6]：總有效=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%(“CR”代表完全緩解：腫瘤完全消失或減小大于75%；“PR”代表部分緩解：腫瘤減小50%～75%；“SD”代表疾病穩(wěn)定：腫瘤減小小于50%或疾病進展程度小于5%；“PD”代表疾病進展：疾病進展程度大于25%或出現(xiàn)新病灶。⑤記錄比較兩組患者放射性食管炎、白細胞下降等不良反應(yīng)情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

用建立Epi Data 3.1數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用SPSS 22.0對入組臨床資料進行分析。不符合正態(tài)分布計量資料的用M(P25，P75)描述、符合正態(tài)分布的以均值±標準差描述；應(yīng)用秩和檢驗進行組間比較，以P<0.05表示有統(tǒng)計差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組靶區(qū)中心偏移比較

將靶區(qū)中心偏移分<0.5 cm、0.5～1 cm、1～1.5 cm、1.5～2 cm和>2 cm五個區(qū)間，對比兩組靶區(qū)中心偏移情況，其中占比最高的均在1.5～2 cm區(qū)間，但兩組之間比較無統(tǒng)計學差異(P=0.812)，見表1。

表1 兩組靶區(qū)中心偏移比較(例，%)

2.2 兩組體積比比較

將對照組3D圖像及觀察組4D圖像分別與PET圖像(SUV≥2.5、20% SUVmax和30% SUVmax)的體積比對比發(fā)現(xiàn)，兩組在SUV≥2.5、20% SUVmax三維運動矢量<0.5 cm和0.5～1 cm區(qū)間無統(tǒng)計差異(P>0.05)，其余三個區(qū)間(1～1.5 cm、1.5～2 cm和>2 cm)PET/4DCT的體積比均明顯優(yōu)于PET/3DCT的體積比，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。兩組在30% SUVmax三維運動矢量<0.5 cm區(qū)間無統(tǒng)計差異(P>0.05)，在其余四個區(qū)間(0.5～1 cm、1～1.5 cm、1.5～2 cm和>2 cm)PET/4DCT的體積比均明顯優(yōu)于PET/3DCT，且具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組體積比比較

2.3 兩組MI比較

將對照組3D圖像及觀察組4D圖像分別與PET圖像(SUV≥2.5、20% SUVmax和30% SUVmax)的MI進行對比發(fā)現(xiàn)，兩組在SUV≥2.5三維運動矢量<0.5 cm和～1cm區(qū)間無統(tǒng)計差異(P>0.05)，在其余三個區(qū)間(1～1.5 cm、1.5～2 cm和>2 cm)PET/4DCT的MI均明顯優(yōu)于PET/3DCT，且具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。兩組在20% SUVmax、30% SUVmax三維運動矢量<0.5 cm區(qū)間無統(tǒng)計差異(P>0.05)，在其余四個區(qū)間(0.5～1 cm、1～1.5 cm、1.5～2 cm和>2 cm)PET/4DCT的MI均明顯優(yōu)于PET/3DCT，且具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表3。

表3 兩組MI比較

2.4 兩組治療效果比較

從表4可見，觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組(88.16%vs74.29%)，且兩組之間具有統(tǒng)計學差異(P=0.031)，見表4。

表4 兩組治療效果比較(例，%)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

從表5可見，觀察組放射性食管炎、惡心嘔吐、白細胞下降等不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對照組(47.37%vs78.57%)，且兩組之間具有統(tǒng)計學差異(P=0.040)，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

放射治療作為當前食管癌(EC)患者最主要的非手術(shù)治療手段，其具有療效明確且安全性較高等優(yōu)勢。但在EC放療過程中，由于受到食管周圍器官(如心臟、肺、脊髓等)的影響，使靶區(qū)放射劑量受限，往往造成局部腫瘤未控，引起復發(fā)，從而導致放射治療的失敗[7]。隨著放射學和影響學等學科的發(fā)展，放射治療技術(shù)得到了極大進步，精準放射治療的概念逐漸受到了臨床的關(guān)注。目前精準放射治療技術(shù)包括三維放療技術(shù)(3DCT)、立體定向放療(SRT)和調(diào)強放療(IMRT)等，其中3DCT以其劑量精準、分布均勻、對周圍器官受量可控等優(yōu)點成為EC放射治療最主要技術(shù)[8]。Stuetzer等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)放療相比，在不提高不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，3DCT可使靶區(qū)放射劑量增加5～10 Gy，腫瘤抑制率提高15%～25%。Xu等[10]也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用IMRT技術(shù)可使食管癌患者食管受照體積較少約40%。以上研究表明，3DCT一方面可降低食管周圍器官的受量，另一方面還可提高腫瘤的局控率。但隨著研究深入，研究發(fā)現(xiàn)3DCT不能適時根據(jù)靶區(qū)位置的變化而調(diào)整放射野，因而無法排除呼吸時相、心臟運動等因素對靶區(qū)位置的影響。為了解決器官運動等因素導致的腫瘤靶區(qū)移動的問題，國內(nèi)外專家將腫瘤放療的研究方向轉(zhuǎn)向了對新技術(shù)的探索。

四維CT(4DCT)是近年來新興的應(yīng)用于腫瘤靶區(qū)勾畫的新技術(shù)，其可真實地反映腹部和胸部等器官運動“軌跡”，更準確地勾畫靶區(qū)[11]。目前，4DCT技術(shù)已廣泛運用于胰腺癌、肝癌、肺內(nèi)腫瘤等惡性腫瘤的研究中[12]，但國內(nèi)外將4DCT用于食管癌靶區(qū)勾畫的報道尚相對較少。Wang等通過對25例EC患者行4DCT掃描發(fā)現(xiàn)，EC腫瘤可發(fā)生形狀不對稱和體積方向性的改變，特別是對于腫瘤體積較大者，該變化更加明顯[13]。Yamashita等研究也表明，利用4DCT對EC腫瘤的運動范圍進行分析發(fā)現(xiàn)，EC患者采用ITV邊界上胸段(頭腳方向 4.3 mm、前后方向 1.5 mm，左右方向 2.0 mm)、中胸段(7.4 mm、3.0 mm、2.4 mm)；下胸段(13.8 mm、6.6 mm、6.8 mm)的外放距離可將95%患者的腫瘤運動范圍涵蓋[14]。為進一步考察4DCT在EC靶區(qū)勾畫中的應(yīng)用優(yōu)勢，本研究將3DCT+PET-CT和4DCT+PET-CT兩種不同技術(shù)對食管癌靶區(qū)勾畫的體積比和MI以及治療效果和并發(fā)癥發(fā)生情況進行對比。

本研究結(jié)果表明，觀察組和對照組患者的靶區(qū)中心偏移占比最多的區(qū)間均位于1.5～2.0 cm之間，分別為43.42%和42.86%。對比兩組的體積比和MI發(fā)現(xiàn)，當靶區(qū)中心偏移<0.5 cm時，兩組之間體積比和MI均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，因此，對于靶區(qū)中心偏移<0.5 cm的患者僅采用PET-CT+3DCT進行靶區(qū)勾畫即可。當靶區(qū)中心偏移≥1.0 cm且SUV≥2.5時以及靶區(qū)中心偏移≥0.5 cm且SUV閾值為30% SUVmax時，觀察組體積比和MI均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示對于靶區(qū)中心偏移≥0.5 cm的患者采用PET-CT+4DCT進行靶區(qū)勾畫更佳。且研究結(jié)果還顯示，當SUV≥2.5時與4DCT結(jié)合的方法最優(yōu)，這與其他研究結(jié)果相似。對比兩組患者治療結(jié)果和不良反應(yīng)發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，觀察組總體治療有效率明顯提高，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著下降，提示PET-CT+4DCT較PET-CT+3DCT對EC進行放射治療效果更優(yōu)。

綜上所述，采用4DCT進行EC靶區(qū)勾畫可彌補3DCT方法靶區(qū)運動的不足。但在臨床工作中，要選擇合適的SUV值，盡可能地消除配準圖像時產(chǎn)生的空間錯位、改善邊緣的適形度。