馬麗敏 倪 軍 陳淑琴

肺癌為我國臨床常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與死亡率均居高不下，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌總體病理的80%[1-3]。肺癌相關(guān)指南及專家共識推薦的NSCLC一線治療方案為鉑類藥物聯(lián)用，部分患者治療效果不佳，且5 年生存率較低，不足18%[4]。多西他賽為以順鉑為主的化療失敗的進(jìn)展期NSCLC的治療常用藥物，但效果有限[5]。近年來，隨著腫瘤相關(guān)基因、因子及信號通路研究的深入，越來越多的分子靶向藥物被應(yīng)用于癌癥的治療，其中阿帕替尼為新型抗血管生成靶向治療藥物，臨床實(shí)踐顯示在晚期胃癌中的應(yīng)用效果良好[6]。本研究旨在探究阿帕替尼應(yīng)用于進(jìn)展期NSCLC的療效及其毒副作用，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組患者共84例，均為2015年6月至2018年10月我院呼吸科收治的進(jìn)展期NSCLC患者，隨機(jī)分為觀察組(40例)及對照組(44例)。觀察組中男性22例，女性18例；年齡：35～72歲，平均年齡為(52.56±8.21)歲；病程：1～5年，平均病程(1.52±0.83)年；病理分期：Ⅲb期11例，Ⅲa期29例[7]；腫瘤類型：鱗癌15例，腺癌25例。對照組中男性25例，女性19例；年齡：31～75歲，平均年齡為(53.16±8.43)歲；病程：1～4年，平均病程(1.51±0.48)年；病理分期：Ⅲb期14例，Ⅲa期30例；腫瘤類型：鱗癌18例，腺癌26例。對2組患者的性別、年齡、病理分期及腫瘤分型等一般資料進(jìn)行均衡性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者均為進(jìn)展期NSCLC，并經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)確診[8]；②經(jīng)評估身體狀況能夠接受全程治療者(KPS 評分>60分)[9]，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；③精神狀態(tài)正常，對研究知情同意并簽署相關(guān)文件；④年齡 18～75 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染或免疫功能障礙(如AIDS)等影響療效評估的基礎(chǔ)疾??；②合并心、肝、腎功能衰竭；③合并其他惡性腫瘤患者；④存在不可測量的病灶，如胸腔積液、腹腔積液[10]。

1.3 治療方法

對照組患者接受多西他賽治療，60 mg/m2，1次/天，21 天為1個(gè)周期。觀察組接受阿帕替尼治療，500 mg/d，1次/天，21天為1個(gè)周期，治療持續(xù)4個(gè)療程。相應(yīng)給予2組患者止吐、保護(hù)胃黏膜、營養(yǎng)支持、促進(jìn)血小板及粒細(xì)胞生成的藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 細(xì)胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 化療前及 2 個(gè)化療周期后采集2組患者空腹靜脈血3 ml，對血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理后，取上清液，通過酶聯(lián)免疫吸附法對血清Cyfra21-1水平及VEGF水平進(jìn)行檢測。

1.4.2 生存質(zhì)量 治療后通過KPS功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤患者生存質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，包括患者癥狀、生活自理能力、住院治療需求等，滿分為100 分，得分越高說明患者生存質(zhì)量越好[11]。

1.4.3 不良反應(yīng) 觀察并記錄2組患者治療期間血小板下降、白細(xì)胞下降和肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效

以實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對2組患者的近期療效進(jìn)行評價(jià)，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%[12]。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效評估結(jié)果比較

觀察組ORR的30.00%(12/40)，顯著高于對照組的11.36%(5/44)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.508，P=0.034)；觀察組DCR為77.50%(31/40)，顯著高于對照組的47.73(21/44)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.875，P=0.005)。見表1。

表1 2組患者療效評估結(jié)果/例

2.2 2組患者治療后生存質(zhì)量比較

患者經(jīng)治療后，觀察組生存質(zhì)量有效率為87.50%(35/40)，顯著高于對照組的63.64%(28/44)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.364，P=0.012)。見表2。

表2 2組患者治療后的生存質(zhì)量/例

2.3 2組患者血清Cyfra21-1和VEGF水平比較

經(jīng)治療后，觀察組和對照組患者血清Cyfra21-1和VEGF水平均降低。治療前觀察組和對照組患者血清Cyfra21-1和VEGF水平均無顯著差異(P>0.05)，治療后觀察組患者血清Cyfra21-1和VEGF水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清Cyfra21-1和VEGF水平比較

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組血小板下降、白細(xì)胞下降和肝功能異常的發(fā)生率均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

進(jìn)展期NSCLC患者由于癌組織轉(zhuǎn)移及浸潤，一般難以接受根治性手術(shù)切除治療，其主要內(nèi)科保守治療手段為化療，可有效延長患者生存時(shí)間[13]。多西他賽是晚期肺癌患者化療二線用藥，能通過促進(jìn)微管蛋白二聚體的結(jié)合并阻止其解離而達(dá)到穩(wěn)定微管的作用，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，還可使腫瘤細(xì)胞因有絲分裂異常而死亡[14]，從而發(fā)揮廣譜抗癌作用[15]。分子靶向藥物因靶向性強(qiáng)、療效好和不良反應(yīng)發(fā)生率更低等優(yōu)點(diǎn)受到臨床廣泛關(guān)注。大量研究顯示腫瘤患者血清及癌組織中均存在VEGF的異常表達(dá)升高，腫瘤血管生成理論提出VEGF可促進(jìn)血管新生，與癌組織擴(kuò)張息息相關(guān)。針對這一機(jī)制，中國自主研發(fā)了第一代口服血管抑制靶向藥物阿帕替尼，為癌癥的治療提供新的思路。本研究采用阿帕替尼對進(jìn)展期NSCLC進(jìn)行治療，取得良好的臨床效果。

本研究中觀察組NSCLC患者采用阿帕替尼單藥化療，對照組采用多西他賽單藥化療，結(jié)果顯示，治療后觀察組ORR為30.00%，顯著高于對照組的11.36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組DCR為77.50%，顯著高于對照組的47.73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明觀察組患者治療效果更佳，腫瘤病灶的縮小程度更高，對進(jìn)展期NSCLC病情進(jìn)展具有較好的控制作用。多西他賽可特異性作用于細(xì)胞M周期，可加強(qiáng)微管蛋白聚合性，并破壞其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成非功能型微管束，發(fā)揮直接殺傷癌細(xì)胞及抑制其增殖的作用[14]。阿帕替尼可選擇性抑制VEGFR2，阻斷VEGFR2與VEGFA結(jié)合，進(jìn)而抑制其自身及酪氨酸殘基的磷酸化(Tyr)，使得Tyr951及Tyr1157介導(dǎo)的細(xì)胞的通透性改變、繁殖、轉(zhuǎn)移等過程無法正常進(jìn)行，從而抑制血管新生，最終對腫瘤的擴(kuò)張產(chǎn)生抑制作用[15-16]。本研究結(jié)果顯示相較于多西他賽，阿帕替尼抑制進(jìn)展期NSCLC患者腫瘤病灶的作用更強(qiáng)。

肺泡上皮細(xì)胞凋亡后其角蛋白碎片降解可形成Cyfra21-1釋放入血，Cyfra21-1也被認(rèn)為是NSCLC檢測的首選標(biāo)志物，靈敏度及特異度均較高[17]。VEGF則因具有刺激腫瘤組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，輔助血管新生的作用，臨床研究顯示在腫瘤的產(chǎn)生及發(fā)展過程中具有重要作用[18]。本研究結(jié)果顯示經(jīng)治療，觀察組和對照組患者血清Cyfra21-1和VEGF水平均降低，且觀察組患者血清Cyfra21-1和VEGF水平顯著低于對照組?；熕幬锒辔魉悓颊叩姆尾堪┙M織進(jìn)行抑制和殺傷，癌細(xì)胞的活性與增殖受到抑制，其分泌VEGF含量降低，對周圍組織的刺激減輕，肺泡上皮細(xì)胞凋亡隨之減少，Cyfra21-1水平降低。阿帕替尼則通過直接抑制VEGF/VEGFR信號通路發(fā)揮抗癌作用。此外，有研究顯示阿帕替尼還可能通過RET/Src通路發(fā)揮抗癌活性[19]，抑制腫瘤的生長，進(jìn)一步降低腫瘤相關(guān)標(biāo)志物含量。

接受化療治療的患者由于化療藥物的細(xì)胞毒性，普遍存在血小板下降、白細(xì)胞下降和肝功能異常等并發(fā)癥，可影響患者健康狀況及生存質(zhì)量，甚至?xí)袛嘀委焄20]。而KPS評分可對患者的生活質(zhì)量進(jìn)行有效評價(jià)，了解患者對癌癥疾病及相關(guān)治療的耐受程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組血小板下降、白細(xì)胞下降和肝功能異常的發(fā)生率均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組生存質(zhì)量有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多西他賽發(fā)揮抗癌作用建立在相對廣泛的細(xì)胞毒性基礎(chǔ)上，而阿帕替尼作為分子靶向藥物，并不直接發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用，而通過高選擇性地作用于VEGFR2靶點(diǎn)，阻斷腫瘤組織擴(kuò)張的重要途徑，發(fā)揮抗癌作用，不僅效果更佳，且產(chǎn)生的化療副作用也更低。觀察組患者生活自理能力更強(qiáng)，恢復(fù)更好，考慮原因?yàn)橛^察組患者腫瘤擴(kuò)張進(jìn)一步受到抑制，且化療對患者的不良影響更輕。

綜上，阿帕替尼能有效控制進(jìn)展期NSCLC疾病進(jìn)展，降低腫瘤標(biāo)志物水平，不良反應(yīng)較少，同時(shí)能改善患者生存質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。