陳 誠 李宇青 馮高華

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌組織學(xué)分型中的一種，具有侵襲力強，惡性程度高的特點，以刺激性的干咳、咳痰、胸悶氣短為主要臨床表現(xiàn)，確診時多數(shù)已經(jīng)發(fā)生廣泛擴散，手術(shù)只能針對極少數(shù)局限期患者進行治療，故放、化療成為其主要治療方式[1]。順鉑是臨床常用的抗腫瘤藥物，能夠有效促進腫瘤細胞的凋亡，通過全身靜脈輸注化療方法達到抗癌的效果，但長期靜脈輸注化療可導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥反應(yīng)，治療效果不理想，需要與其他化療藥物聯(lián)合使用[2]。伊立替康能夠抑制腫瘤細胞的生長發(fā)展，通過全身靜脈輸注化療方法達到抗癌的效果，依托泊苷能夠通過與DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ形成可逆性藥-酶-DNA復(fù)合物，從而起到修復(fù)受損DNA，降低細胞毒作用，延長給藥時間，提高藥物抗腫瘤時間的作用，在SCLC的治療中具有重要意義，但其不良反應(yīng)多[3]。本次研究綜合觀察VEGF、CD31及HIF-1水平的變化，旨在為SCLC患者尋找更為有效的緩解病情的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，選取2014年8月至2019年8月于我院腫瘤科與呼吸與危重醫(yī)學(xué)科進行治療的SCLC患者102例，隨機均分為IP組和EP組，每組51例。IP組患者男性25例，女性26例；年齡28～72歲，平均年齡(48.16±9.67)歲；淋巴細胞型16例，中間細胞型17例，混合型18例。EP組患者男性28例，女性23例；年齡27～72歲，平均年齡(49.41±8.57)歲；淋巴細胞型15例，中間細胞型18例，混合型18例。2組患者性別、年齡、分型等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①經(jīng)組織病理學(xué)檢測確診為SCLC及由2名高年資影像科醫(yī)師確診為局限期的患者，且均為初治患者[4]；②無精神或意識障礙的患者；③患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①合并嚴重心、腦、肝、腎、凝血功能疾病患者；②預(yù)計生存期≤3個月的患者；③放化療禁忌證的患者；④對本研究使用藥物過敏或耐藥的患者。

1.3 方法

IP組：順鉑聯(lián)合伊立替康，每個治療周期的第1～3天，靜脈滴注順鉑30 mg/m2/d，第1、8天靜脈滴注伊立替康65 mg/m2，靜脈輸注時間控制在30～90 min。21天為1個周期，共治療4個周期。

EP組：順鉑聯(lián)合依托泊苷，每個治療周期的第1～3天，靜脈滴注順鉑30 mg/m2，依托泊苷注射液100 mg/m2。21天為1個周期，共治療4個周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 客觀緩解率 采用CT等影像學(xué)檢查確定患者病灶體積，參考實體瘤療效評價標準，根據(jù)病灶體積對患者治療結(jié)束后的療效進行評估：治療后，腫瘤完全消失，且維持4周以上為完全緩解(CR)；腫瘤病灶縮小30%以上，且維持4周以上為部分緩解(PR)；腫瘤體積縮小不超過30%，或增大不超過20%，且維持4周以上為疾病穩(wěn)定(SD)；腫瘤病灶體積增大超過25%為疾病進展(PD)?？陀^緩解=CR+PR[5]。

1.4.2 實驗室指標 采集患者靜脈空腹血液5 ml，采用雙抗體夾心免疫酶聯(lián)法檢測血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，采用微血管計數(shù)法對內(nèi)皮細胞黏附分子(endothelial cell adhesion molecule-31，CD31)水平進行檢測，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測低氧誘導(dǎo)因子-1(and hypoxia inducible factor-1，HIF-1)水平。

1.4.3 不良反應(yīng) 對患者治療期間發(fā)生不良反應(yīng)進行觀察統(tǒng)計，并計算發(fā)生率。

1.4.4 生活質(zhì)量 采用EORTC QLQ-C30量表，針對患者軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能、生活質(zhì)量等方面進行評價，各方面0～100分，評分越高表示患者生活質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效比較

觀察組患者客觀緩解率為86.27%，對照組為80.39%，2組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.635，P=0.425)，見表1。

表1 2組療效比較(例，%)

2.2 實驗室指標水平比較

治療前，2組患者VEGF、CD31、HIF-1水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，IP組CD31、HIF-1顯著低于EP組(P<0.05)，但2組的VEGF無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療后較治療前比較，2組患者的VEGF、CD31、HIF-1均降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后VEGF、CD31、HIF-1水平比較

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較

經(jīng)卡方檢驗，2組患者貧血、白細胞減少、惡心嘔吐發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；但IP組的血小板減少發(fā)生率及腹瀉發(fā)生率高于EP組(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)比較(例，%)

2.4 生活質(zhì)量比較

治療前，2組患者軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能、生活質(zhì)量評分均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組患者的情緒功能、認知功能、生活質(zhì)量及IP組的社會功能評分均升高(P<0.05)，IP組的生活質(zhì)量評分高于EP組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組治療前后生活質(zhì)量比較分)

3 討論

SCLC易發(fā)生早而廣泛的轉(zhuǎn)移和擴散，尤其腦轉(zhuǎn)移比例較高，其對放、化療治療敏感，但也極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥、甚至復(fù)發(fā)，故臨床在初治時選擇更有效的化療藥物對緩解患者病情，延長生命，提高生活質(zhì)量具有重要意義[6]。

腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移依靠新生血管為其提供營養(yǎng)，而缺氧能夠刺激腫瘤血管的生成[7]。HIF-1是一種在人體缺氧狀態(tài)時維持細胞分化的異源二聚體[8]，其能夠通過促進VEGF 的表達水平，從而促進新生血管的形成，且其能夠促進腫瘤代謝重編程，刺激腫瘤細胞糖酵解相關(guān)酶的活性，從而促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移，這在李慧杰對“缺氧誘導(dǎo)因子1在腫瘤進程中的作用機制研究”中也有提到[9]。CD31水平能夠反映出腫瘤組織內(nèi)的微血管密度，可作為觀察腫瘤生長活躍程度的指標[10]。本次研究發(fā)現(xiàn)IP組和EP組的客觀緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療后，2組患者VEGF、CD31、HIF-1水平均降低，IP組CD31、HIF-1顯著低于EP組，但2組的VEGF無統(tǒng)計學(xué)差異。順鉑是一種具有廣譜抗癌、乏氧細胞有效的作用，是臨床癌癥患者化療的常用藥物，能夠促進腫瘤細胞的凋亡[11]，采用靜脈輸注方法，使化療藥物達到患者全身從而有效抑制腫瘤細胞的生長，降低VEGF、CD31水平，同時改善因腫瘤細胞生長導(dǎo)致血管缺氧的情況，降低HIF-1水平[12]。伊立替康是一種半合成水溶性喜樹堿類衍生物，能夠通過使腫瘤細胞DNA單鏈斷裂，從而達到抑制腫瘤細胞進行復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的過程，且采用靜脈輸注方法，使化療藥物達到患者全身。順鉑聯(lián)合伊立替康能有效抑制腫瘤細胞的生長，降低VEGF、CD31水平，同時改善因腫瘤細胞生長導(dǎo)致血管缺氧的情況，降低HIF-1水平。依托泊苷是細胞周期特異性抗腫瘤藥物，能夠隨藥物的清除而逆轉(zhuǎn)，修復(fù)損傷的DNA，降低細胞毒作用，在抗癌治療中，延長給藥時間，能夠有效提高抗腫瘤活性，提高了抑制腫瘤細胞生長的能力，這在李蕓等[13]對依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物治療SCLC的研究中也有提到。

治療后，2組患者的情緒功能、認知功能、生活質(zhì)量及IP組的社會功能評分均升高，IP組的生活質(zhì)量評分高于EP組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。順鉑促進腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤細胞的生長發(fā)展和轉(zhuǎn)移，有效抑制患者肺功能衰竭進程，緩解癥狀以提高了患者的生活質(zhì)量[14]。伊立替康可以抑制腫瘤細胞的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，對腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移的抑制作用更強，依托泊苷可以增加順鉑抗腫瘤活性，提高抗癌能力，從而抑制疾病進程，提高生活質(zhì)量[15]。而IP組的血小板減少發(fā)生率及腹瀉發(fā)生率高于EP組，表示雖然IP組患者生活質(zhì)量雖得到提高，但藥物毒副作用較高，臨床用藥時需關(guān)注患者癥狀，及時采取措施，但這與黃潞等[16]的研究結(jié)果相悖，具體原因仍需進一步討論。

綜上所述，IP治療方案和EP治療方案的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況均相當(dāng)，但IP治療方案在抑制腫瘤細胞生長能力及改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于EP治療方案。