焦江琴

在具有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素的群體中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)導(dǎo)致的臨床結(jié)局的惡化更為明顯，NSCLC患者的總體生存時(shí)間的下降更為顯著[1]。對(duì)NSCLC根治性術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)，能夠?yàn)榕R床上相關(guān)疾病的早期臨床干預(yù)提供參考。趨化因子CCL-20是趨化因子相關(guān)家族成員，能夠通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖活性的上升，提高腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄上游因子的激活程度，促進(jìn)癌細(xì)胞的異常分裂[2]；胸苷激酶(TK1)是腫瘤細(xì)胞染色體基因修飾相關(guān)蛋白酶成員，對(duì)于癌細(xì)胞周期S或者細(xì)胞周期G0的調(diào)控作用，能夠增加腫瘤細(xì)胞周期紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，增加癌細(xì)胞復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的比例[3]。為了揭示CCL-20、TK1的表達(dá)與肺癌患者的病情關(guān)系，本次研究選取在我院實(shí)施肺癌根治性手術(shù)的NSCLC患者109例，探討了CCL-20、TK1的表達(dá)情況，并分析了其與肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月至2018年1月我院實(shí)施肺癌根治性手術(shù)的NSCLC患者109例，隨訪2年內(nèi)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的為復(fù)發(fā)組50例、未復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者59例作為對(duì)照組。復(fù)發(fā)組50例，年齡45～78歲，平均(63.0±8.2)歲；男性30例、女性20例。對(duì)照組59例，年齡43～75歲，平均(62.2±11.4)歲；男性38例、女性21例。2組患者的年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：NSCLC患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡19～79歲；②經(jīng)胸部CT、MRI檢查及病理學(xué)檢查確診；③均在我院由同一組醫(yī)護(hù)人員實(shí)施肺癌根治性手術(shù)；④手術(shù)前患者未接受輔助性化療、放療；⑤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后經(jīng)CT或MRI檢測(cè)到明確的復(fù)發(fā)病灶或其他部位出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶；⑥本研究符合《赫爾透辛基宣言》相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理規(guī)定，所有患者均接受了至少24個(gè)月的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺結(jié)核、哮喘、慢阻肺、肺部纖維化等疾??；②長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑；③既往手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者；④具有放化療病史的患者。

1.3 檢測(cè)方法

采集患者的肘部靜脈血5 ml，1 000 r/min離心10 min，取上清液待測(cè)，采用ELISA法進(jìn)行CCL-20的檢測(cè)，BioTek酶標(biāo)儀購(gòu)自美國(guó)伯騰儀器有限公司；采用貝克曼庫(kù)爾特UniCel DxI 800化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行TK1的檢測(cè)，EasyBlot ECL化學(xué)發(fā)光顯色試劑盒購(gòu)自賽默飛公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 2組血清CCL-20、TK1水平比較

復(fù)發(fā)組和對(duì)照組在術(shù)前的血清CCL-20、TK1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，復(fù)發(fā)組術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月的血清CCL-20、TK1水平高于對(duì)照組(P<0.05)；見表1。

表1 2組血清CCL-20、TK1水平比較

2.2 2組臨床病理學(xué)特征對(duì)比

復(fù)發(fā)組TNM分期中Ⅲ期患者、腫瘤分化程度中低分化患者、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者、術(shù)后行化療的患者比例均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；見表2。

2.3 NSCLC根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素分析

采用多因素Logistic回歸分析顯示：TNM分期增加、低分化、術(shù)前發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后3個(gè)月的CCL-20、TK1水平增高、術(shù)后未行輔助性化療是NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；見表3。

3 討論

不同的病理性因素導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞自我增殖風(fēng)險(xiǎn)的上升，能夠增加腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，在癌細(xì)胞分化程度較低或者癌基因異常激活的患者中，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高[5]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的NSCLC根治性手術(shù)后患者，其短期內(nèi)病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)可顯著上升，遠(yuǎn)期病死率及多器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加[6-7]。對(duì)NSCLC根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的早期預(yù)測(cè)，能夠?yàn)榧膊〉穆?lián)合放化療治療或者免疫靶向治療提供依據(jù)。血清腫瘤標(biāo)志物具有檢測(cè)方便和經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，能夠在惡性腫瘤的診斷及臨床預(yù)后評(píng)估過(guò)程中發(fā)揮作用。但依靠非特異性標(biāo)志物如癌胚抗原或者鱗狀細(xì)胞癌抗原評(píng)估NSCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的靈敏度較低，其對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移評(píng)估的特異性較差[8]。CCL-20、TK1是近年來(lái)臨床上研究較熱的腫瘤標(biāo)志物。

表2 2組臨床病理學(xué)特征對(duì)比(例，%)

CCL-20是趨化因子相關(guān)家族成員，其對(duì)于癌細(xì)胞內(nèi)趨化調(diào)控受體的激活作用，能夠提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)因子的激活程度，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞DNA的異常增殖。分子生物學(xué)領(lǐng)域的研究認(rèn)為，CCL-20能夠加劇腫瘤信號(hào)通路的激活，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)第二信使的激活程度，最終加劇癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]；TK1是蛋白激酶家族成員，其對(duì)于腺苷酸激酶的調(diào)控作用，能夠提高腫瘤細(xì)胞G1/S期比例，降低處于靜止期癌細(xì)胞的比例[10]。現(xiàn)有的研究探討了TK1在肺癌患者中的表達(dá)情況，認(rèn)為TK1的表達(dá)與肺癌患者臨床病理特征密切相關(guān)[11-12]，但關(guān)于CCL-20、TK1的表達(dá)與肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系分析較少。

本次研究發(fā)現(xiàn)在NSCLC術(shù)前血清中，CCL-20、TK1的表達(dá)并無(wú)明顯的差異，排除了術(shù)前基礎(chǔ)CCL-20、TK1水平對(duì)于肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響。在術(shù)后1個(gè)月或者3個(gè)月的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中，CCL-20、TK1的表達(dá)濃度明顯上升，高于相應(yīng)時(shí)間段的未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著，表明CCL-20、TK1的高表達(dá)能夠影響到癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過(guò)程。CCL-20、TK1的高表達(dá)對(duì)于肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的具體影響機(jī)制，主要考慮由于CCL-20、TK1的表達(dá)上升，能夠在癌基因激活、細(xì)胞周期調(diào)控或者腫瘤信號(hào)通路的上調(diào)等方面發(fā)揮作用，最終增加了癌細(xì)胞原位發(fā)生和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[13]。有其他研究者也認(rèn)為，在肺癌患者血清中，TK1的表達(dá)濃度可隨著患者復(fù)發(fā)間隔時(shí)間的縮短而顯著上升，在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臟器數(shù)量較多的患者中，TK1的表達(dá)濃度可進(jìn)一步上升[14]。同時(shí)在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者中，其臨床分期較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高、癌細(xì)胞的分化程度較低，同時(shí)復(fù)發(fā)組患者放化療的比例較低，這些一般性臨床病理特征均能夠影響到NSCLC根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，這主要由于相關(guān)臨床病理特征的改變，能夠影響到殘留腫瘤細(xì)胞的活性，導(dǎo)致殘留腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特征的惡化，最終增加了癌細(xì)胞復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。而聯(lián)合放化療指標(biāo)，能夠顯著抑制NSCLC根治性手術(shù)后癌細(xì)胞的活性，控制癌細(xì)胞G0/S期的比例，穩(wěn)定了癌細(xì)胞的增殖過(guò)程，降低了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。危險(xiǎn)因素分析也可見，TNM分期增加、低分化、術(shù)前發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后3個(gè)月的CCL-20、TK1水平增高、術(shù)后未行輔助性化療是NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上對(duì)于具有相關(guān)高危因素的患者，應(yīng)早期干預(yù)，采用綜合性的治療措施，進(jìn)而改善NSCLC患者的臨床結(jié)局。

表3 NSCLC根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素分析

綜上所述，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中，血清CCL-20、TK1的表達(dá)明顯上升。檢測(cè)NSCLC患者術(shù)后CCL-20、TK1水平對(duì)于評(píng)估患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移具有一定的價(jià)值。后續(xù)研究希望能夠深入探討CCL-20、TK1的具體檢測(cè)臨界值。