王濤杰 朱 炎 張永光 谷大偉

腦膠質(zhì)瘤屬于臨床中病死率極高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是生長速度很快的惡性腫瘤。由于腦膠質(zhì)瘤起病隱匿，早期病變難以發(fā)現(xiàn)[1]，約70.0%的腦膠質(zhì)瘤患者在首次就診時已屬晚期，使得2年生存率在10%以下[2-3]。手術(shù)是治療腦膠質(zhì)瘤的首選方法，但由于該病侵襲性生長的特征，很難完整切除病灶部位并確保邊緣無瘤殘余，導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)率一直居高不下[4]。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是1個復(fù)雜的過程，由多因素、多步驟共同參與[5-6]。腦膠質(zhì)瘤的早期診斷與檢測有助于對腦膠質(zhì)瘤高危人群進行普查，也有助于預(yù)測[7-8]。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素(Interleukin，IL)-2是反映炎癥應(yīng)激作用的常見指標(biāo)，在腦膠質(zhì)瘤患者中多呈現(xiàn)高表達狀況[9]。中性粒細胞和淋巴細胞絕對值的比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)作為評價惡性腫瘤病情與預(yù)后的因素也受到了廣泛關(guān)注，與其他分子標(biāo)志物的聯(lián)合使用有利于提高惡性腫瘤的診斷敏感性和特異性，減少假陽性的發(fā)生[10-11]。本文具體探討與分析了腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)分子標(biāo)志物CRP、IL-2與NLR值表達差異，以期能夠建立1種有效預(yù)測腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的方法。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年6月至2018年9月選擇收治本院的腦膠質(zhì)瘤患者120例，納入標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)、細胞學(xué)確診為腦膠質(zhì)瘤；住院接受手術(shù)的患者；患者年齡≥18歲；本研究獲得倫理委員會審批通過；患者及家屬自愿參與此次研究；臨床與隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為：既往有精神疾病病史；合并其他嚴(yán)重威脅生命的疾?。环每挂钟?、鎮(zhèn)靜劑等藥物者；不愿配合者；妊娠與哺乳期婦女；臨床資料缺項者。其中男性62例，女性58例；平均年齡(56.98±2.18)歲；平均體重指數(shù)(22.48±1.22) kg/m2；臨床分期：Ⅰ期78例，Ⅱa期42例；組織學(xué)分化：高分化77例，中分化23例，低分化20例；侵襲浸潤69例；病理類型：星型細胞瘤75例，少枝細胞瘤25例，室管膜瘤15例，混合膠質(zhì)瘤5例。

1.2 分子標(biāo)志物檢測

采集空腹肘靜脈全血3～6 ml，平分為2份，第1份樣本采用離心機在4 ℃離心后(3000轉(zhuǎn)r/min 離心10 min)，取上清，采用免疫熒光法檢測CRP、IL-2水平，檢測設(shè)備是i400免疫發(fā)光檢測儀(德國羅氏公司)。第2份樣本采用不進行抗凝，采用全自動血液分析儀檢測外周血中的血小板、中性粒細胞、淋巴細胞值，計算NLR值。

1.3 復(fù)發(fā)調(diào)查

所有患者術(shù)后隨訪1年，復(fù)查或者電話調(diào)查患者的腦膠質(zhì)瘤復(fù)查情況。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)情況

隨訪1年，120例患者中復(fù)發(fā)48例，復(fù)發(fā)率為40%。

2.2 CRP與IL-2水平對比

復(fù)發(fā)組血清CRP、IL-2水平高于非復(fù)發(fā)組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清CRP與IL-2水平對比

2.3 NLR值對比

復(fù)發(fā)組的NLR值低于非復(fù)發(fā)組(P<0.05)。見表2。

表2 三組NLR值對比

2.4 復(fù)發(fā)與臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性

在120例患者中，當(dāng)伴隨有侵襲浸潤、組織學(xué)低分化與處于臨床Ⅱa期，CRP、IL-2與NLR值顯著增加(P<0.05)，見表3。

表3 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性

2.5 影響因素分析

在120例患者中，以術(shù)后復(fù)發(fā)作為因變量，以侵襲浸潤、組織學(xué)低分化、臨床Ⅱa期、CRP、IL-2與NLR作為自變量，多因素logistic回歸分析侵襲浸潤、組織學(xué)低分化、臨床Ⅱa期、CRP、IL-2與NLR值都為影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素(n=120)

3 討論

膠質(zhì)瘤屬于病死率很高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，當(dāng)前在我國的發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢。當(dāng)前通常采取手術(shù)治療方式，但是患者術(shù)后復(fù)發(fā)率一直比較高[12]。本研究顯示隨訪1年，120例患者中復(fù)發(fā)48例，復(fù)發(fā)率為40%。主要手術(shù)難以根治腫瘤，腦膠質(zhì)瘤與正常腦組織間一般沒有明顯的界限，很多腫瘤容易浸潤性生長，從而導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)[13]。

當(dāng)前膠質(zhì)瘤缺乏有效的敏感而特異的早期診斷方法，導(dǎo)致預(yù)后比較差[2]。CRP是由肝細胞分泌合成的急性期反應(yīng)蛋白，IL-2是免疫細胞分泌的重要炎癥反應(yīng)標(biāo)志物之一[14]。正常情況下，血液中的CRP、IL-2水平較低，出現(xiàn)炎癥或惡性腫瘤時，血液中的CRP、IL-2水平會顯著上升[15]。本研究顯示復(fù)發(fā)組的血清CRP、IL-2水平高于非復(fù)發(fā)組，表明兩者可以作為腦膠質(zhì)瘤的1種診斷指標(biāo)，其主要作用機理與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[16]。中性粒細胞分泌大量的血管內(nèi)皮生長因子，刺激毛細血管增生，有助于腫瘤細胞的生長及轉(zhuǎn)移；其也可產(chǎn)生活性氧和細胞因子殺傷腫瘤細胞[17]。并且淋巴細胞參與機體的免疫反應(yīng)，可直接殺傷腫瘤細胞；淋巴細胞減少提示機體抗腫瘤免疫力下降，為腫瘤提供生長環(huán)境[18-19]。本研究顯示復(fù)發(fā)組的NLR值低于非復(fù)發(fā)組，非復(fù)發(fā)組低于對照組。從機制上分析，隨著腫瘤的發(fā)生進展，機體炎癥與抗腫瘤之間失去平衡，可降低NLR降低；同時炎癥反應(yīng)可刺激腫瘤分化，從而促進腫瘤的增殖，形成1種惡性循環(huán)[20-21]。

炎癥指標(biāo)與血常規(guī)指標(biāo)能在一定程度上反映出腦膠質(zhì)瘤患者的病情[22]，但是預(yù)測復(fù)發(fā)的情況還比較少見。本研究顯示在120例患者中，當(dāng)患者伴隨有侵襲浸潤、組織學(xué)低分化與處于臨床Ⅱa期，CRP、IL-2與NLR值顯著增加；多因素logistic回歸分析侵襲浸潤、組織學(xué)低分化、臨床Ⅱa期、CRP、IL-2與NLR值都為影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素。有研究顯示腦膠質(zhì)瘤患者NLR值水平≥3時與高復(fù)發(fā)危險和高死亡率相關(guān)，治療前腦膠質(zhì)瘤患者NLR值升高，也表明其預(yù)后較差[23]。CRP、IL-2的高表達可能參與了腫瘤細胞中PI3K途徑的激活，也可能影響腦膠質(zhì)瘤細胞的增殖、凋亡及周期分布而發(fā)揮促癌作用[24]。不過任何單一的分子標(biāo)志物質(zhì)對預(yù)測腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)情況都不能十分滿意，且本研究納入樣本數(shù)量較少，將在后續(xù)研究中深入探討。

綜上所述，腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)比較常見，復(fù)發(fā)患者多伴隨有CRP、IL-2與NLR的高表達，CRP、IL-2與NLR與患者的病理特征顯著相關(guān)，也是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素。