鐘婷 董偉 李銳釗 梁馨苓

510280 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(鐘婷，梁馨苓)；510080 廣州，廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)腎內(nèi)科(董偉，李銳釗，梁馨苓)

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是指由糖尿病所致的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)。據(jù)統(tǒng)計，我國DKD患者約占CKD人口的26.96%，DKD已成為CKD和終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的主要原因之一[1]。臨床上，蛋白尿和腎小球濾過率(the estimated glomerular filtration rate，eGFR)是診斷DKD及評估DKD進展及預(yù)后的重要指標(biāo)[2]。然而，在蛋白尿出現(xiàn)及eGFR下降前便可出現(xiàn)糖尿病腎臟病理的改變，所以腎臟病理仍然是診斷DKD的金標(biāo)準(zhǔn)，相比于單獨使用蛋白尿和eGFR，DKD病理改變能更好地判斷DKD患者的預(yù)后[3-4]。本文就DKD病理改變以及其與預(yù)后相關(guān)性的最新進展進行綜述。

一、DKD腎臟病理改變

DKD患者腎臟病理改變包括腎小球、腎小管間質(zhì)以及腎血管改變。既往研究認(rèn)為DKD腎臟病理改變中最有意義和最普遍的病理改變是腎小球病變[5]，包括腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)增厚、系膜增生、結(jié)節(jié)性硬化、足細胞損傷、透明性病變、無腎小管的腎小球等。足細胞病變包括足突增寬、足細胞從GBM脫離、足細胞數(shù)量減少及密度降低[6]。透明性病變是血清無定型蛋白沉積在內(nèi)皮下間隙或鮑曼囊壁所致，沉積在內(nèi)皮細胞與GBM之間的稱為“纖維蛋白帽狀病變”，在鮑曼囊與上皮細胞之間稱為“腎小囊玻璃滴狀病變”。無腎小管的腎小球是指那些開放的但已失去與近端小管之間的連接的腎小球，這些腎小球可能已經(jīng)失去濾過功能。腎小球外病變也同樣參與疾病的進展，包括腎小管-間質(zhì)病變和血管病變。腎小管-間質(zhì)病變包括：腎小管基底膜增厚；腎間質(zhì)炎癥細胞數(shù)目增多；因腎間質(zhì)細胞數(shù)目增多、膠原蛋白和其他基質(zhì)成分增多而致的腎間質(zhì)體積增大；腎間質(zhì)纖維化及小管萎縮(interstitial fibrosis and tubular atrophy，TFTA)；近端小管上皮細胞空泡樣變性；腎小管上皮細胞凋亡等。腎血管病變則表現(xiàn)為大小動脈硬化。

二、DKD的病理特征與臨床預(yù)后的相關(guān)性

1.腎小球病變與臨床預(yù)后的相關(guān)性

(1)腎小球GBM增厚和系膜增生：在電鏡下直接測量GBM平均厚度，9歲以上男性GBM厚度大于430 nm，女性GBM厚度大于395 nm，即為GBM增厚[7]。系膜分?jǐn)?shù)(系膜區(qū)/腎小球)是反映系膜增生程度的良好指標(biāo)，是由系膜組成的部分占腎小球橫截面積的分?jǐn)?shù)或百分比。到目前為止多數(shù)研究表明系膜分?jǐn)?shù)與DKD患者eGFR下降呈顯著正相關(guān)，而GBM增厚程度則與白蛋白排泄率(albumin excretion rate，AER)正相關(guān)。比如，Moriya等[8]對正常或微量蛋白尿的DKD患者進行長期隨訪，結(jié)果顯示系膜增生程度重的患者eGFR下降率更高，由此可見系膜增生能有效地預(yù)測DKD患者的預(yù)后。同時也有研究發(fā)現(xiàn)GBM增厚是尿蛋白排泄率正常的糖尿病患者后續(xù)發(fā)展為大量蛋白尿及ESRD的危險因素[9]。而近期的研究則進一步發(fā)現(xiàn)了不同GBM增厚程度的DKD患者預(yù)后也是不同的。Stefan等[10]對DKD患者的腎臟病理及臨床數(shù)據(jù)進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)在觀察時間內(nèi)進入ESRD的患者GBM厚度較未進入ESRD的患者明顯增厚。國內(nèi)的一項研究將DKD患者根據(jù)平均GBM厚度劃分為兩組并進行至少一年的隨訪，一組為GBM厚度小于平均厚度787 nm，另一組為GBM厚度大于787 nm，發(fā)現(xiàn)GBM厚度較高組的患者后續(xù)血肌酐翻倍或進展至ESRD的風(fēng)險更高[11]。因此，臨床上對DKD患者進行預(yù)后判斷時應(yīng)對GBM進行定量評估。

(2)結(jié)節(jié)性硬化：Furuichi等[12]發(fā)現(xiàn)，存在結(jié)節(jié)性硬化的患者預(yù)后更差。早期研究多是分析結(jié)節(jié)性硬化的存在與否與臨床表現(xiàn)及預(yù)后的關(guān)系，隨后有人利用2010年美國腎臟病理協(xié)會(renal pathology association，RPS)提出的病理分型對DKD患者進行研究。不同的是，研究者根據(jù)糖尿病結(jié)節(jié)硬化性腎小球的百分比將Ⅲ期患者再細分為4級：IIIA，25%；IIIB，25%～50%；IIIC，50%～75%；IIID，75%～100%，并根據(jù)形成結(jié)節(jié)性硬化的成分不同將糖尿病結(jié)節(jié)硬化性腎小球分為3種形態(tài)學(xué)類型：細胞型(C型)；細胞和細胞外基質(zhì)型(C+E型)；細胞外基質(zhì)型(E型)。該研究證實了糖尿病結(jié)節(jié)硬化性腎小球的比例與蛋白尿程度呈顯著正相關(guān)，并且C+E型的結(jié)節(jié)性硬化所占的比例越高，尿蛋白越多、eGFR越低，而C+E和E型結(jié)節(jié)性硬化所占的比例則與糖尿病病程、CKD的階段呈正相關(guān)[13]。另外，有一項研究也發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié)節(jié)性硬化類型的DKD患者預(yù)后不同。大多數(shù)結(jié)節(jié)性硬化是隨著彌漫性持續(xù)系膜增生而出現(xiàn)的小的多個結(jié)節(jié)，顯示出相對均勻的PAS和PAM染色，而一些結(jié)節(jié)性硬化病變PAS和PAM的染色程度則明顯低于結(jié)節(jié)周圍系膜基質(zhì)，是一種較大的、通常是孤立的、層狀的結(jié)節(jié)，可能起源于微動脈瘤，故稱為系膜溶解性結(jié)節(jié)病變(mesangiolytic nodular lesion，MNL)，該研究表明至少存在一個MNL的患者預(yù)后較無MNL患者更差[14]。

(4)透明性病變：也稱滲出性病變，纖維蛋白帽狀病變和腎小囊滴狀病變是典型的滲出性病變，特別是在晚期糖尿病腎小球硬化中。纖維蛋白帽狀病變并不是糖尿病腎小球硬化的特異性改變，因為類似的病變在局灶性腎小球硬化、硬化性腎小球和狼瘡腎炎中也有發(fā)現(xiàn)。早期就已證明透明性病變在DKD患者中的發(fā)病率隨著腎病的嚴(yán)重程度而增加，纖維蛋白帽狀病變的存在與尿蛋白排泄率、腎小球硬化、腎動脈硬化呈正相關(guān)。早期對透明性病變與臨床預(yù)后的相關(guān)研究甚少，而近期一項研究發(fā)現(xiàn)透明性病變可明確預(yù)測DKD患者全因死亡率的發(fā)生[18]。但目前仍需要更多的研究來證實滲出性病變與DKD患者臨床預(yù)后的關(guān)系。

(5)無腎小管的腎小球：Najafian等發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中17%的腎小球是無腎小管的，另外51%的腎小球與萎縮性小管相連。他們發(fā)現(xiàn)這些腎小球可以解釋糖尿病患者大部分的eGFR改變原因。此外，在患有蛋白尿的患者中，77%的腎小球被發(fā)現(xiàn)具有這種腎小球異常，而在微量白蛋白尿患者中僅有4%的腎小球發(fā)現(xiàn)這種異常，表明這些病變在DKD患者腎功能不全的發(fā)展和進展中起著重要作用。由于觀察無腎小管的腎小球需要連續(xù)切片技術(shù)，在臨床中較難實現(xiàn)，因此關(guān)于這類病變與DKD患者預(yù)后的相關(guān)性的研究甚少，其在實際應(yīng)用中的價值有待進一步評估。

2.腎小管-間質(zhì)病變、血管病變與臨床預(yù)后的相關(guān)性

(1)腎小管-間質(zhì)病變：有研究發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化及小管萎縮(interstitial fibrosis and tubular atrophy,IFTA)評分越高的患者eGFR、血紅蛋白更低[19]。中國一項研究發(fā)現(xiàn)腎小球病變程度越重、IFTA的評分越高的DKD患者越容易在短時間內(nèi)血肌酐翻倍或進展至ESRD，同時還發(fā)現(xiàn)腎小球病變嚴(yán)重程度與腎間質(zhì)病變嚴(yán)重程度呈正比[20]。近期Stefan等[10]針對DKD患者病理變化與腎臟預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)果顯示IFTA評分越高的患者越早進入腎臟替代治療，進一步證實了IFTA評分對腎臟預(yù)后的預(yù)測作用。甚至有研究發(fā)現(xiàn)是間質(zhì)性病變，而非腎小球病變，是T2DN患者腎臟預(yù)后的重要預(yù)測因子[21]，但該研究中大部分研究對象存在蛋白尿并且血清肌酐值超過176.8 μmol/L。所以，未來在探討腎小管-間質(zhì)病變對腎功能及預(yù)后的影響時需注意全面納入DKD各個階段的患者。

(2)血管病變：在DKD患者中腎小球大小動脈均可出現(xiàn)硬化，入球和出球小動脈透明性變是DKD的常見和較為特異的病理改變。早期的研究發(fā)現(xiàn)動脈透明性變與腎臟預(yù)后并無相關(guān)性[22]，其研究對象多是存在大量蛋白尿的T2DN患者。然而，近期有研究者對正?；蛭⒘康鞍啄虻腡2DN患者進行了平均8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)小動脈透明性變也是尿蛋白增加和eGFR下降的病理學(xué)預(yù)測因素[22]，該研究首次發(fā)現(xiàn)了血管病變與DKD患者預(yù)后的相關(guān)性。

三、DKD病理分型及其對臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義

2002年Mazzucco等收集來自多中心的T2DN患者的腎活檢病理和臨床數(shù)據(jù)，將其病理分為3型：Ⅰ型為典型的糖尿病腎病改變；Ⅱ型病理特征為腎小球缺血性改變，伴有大小動脈硬化和腎小管萎縮；Ⅲ型又分為兩種亞型，Ⅲa型是指另一種腎小球疾病與糖尿病性腎小球硬化病變的疊加，Ⅲb型則表現(xiàn)為缺乏典型的糖尿病腎病病理改變。該病理分型比較全面地囊括了腎小球、腎小管-間質(zhì)及血管的改變，與Ⅰ和Ⅲ型病變相比，Ⅱ型病理改變的患者尿蛋白排泄率顯著降低。但由于缺乏后續(xù)研究驗證該分型系統(tǒng)對預(yù)后的預(yù)測價值，故而不能很好地將其應(yīng)用于臨床工作中。

2010年美國RPS提出了新的DKD病理分型，其根據(jù)GBM增厚、系膜增生、K-W結(jié)節(jié)以及腎小球球性硬化將腎小球病變分為4期，并對腎小管-間質(zhì)病變和血管病變單獨進行評分[7]。目前該分型已在國際上被廣泛應(yīng)用，后續(xù)的研究也證實了DKD患者腎小球分期越高、IFTA評分越高、存在小動脈透明性變和動脈硬化均提示更差的預(yù)后[10]。所以，相比于前期Mazzucco等提出的病理分型，該分型有利于臨床醫(yī)師早期判斷患者預(yù)后。但該分型仍存在一些局限性，首先，它是來源于專家共識，并未經(jīng)過大數(shù)據(jù)臨床試驗驗證；其次，該分型系統(tǒng)的腎小球病變分期僅針對4種腎小球病變(GBM增厚、系膜增生、結(jié)節(jié)性硬化、進展期糖尿病腎小球硬化)，而未納入滲出性病變、微動脈瘤、無腎小管的腎小球等，但這些病變同樣對DKD進展起著重要作用。

2014年日本腎臟病理協(xié)會提出自己的病理評分系統(tǒng)[12]，相對于美國RPS的評分系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)增加了腎小球血管及新生血管形成、微動脈瘤、腎小球肥大、節(jié)段性硬化、內(nèi)膜下間隙增寬等腎小球病變指標(biāo)，并且將腎小管、腎小管-間質(zhì)及血管病變一起進行統(tǒng)一綜合評分。該病理評分系統(tǒng)的提出是基于一項多中心研究，該研究收集了日本13家醫(yī)院共600例糖尿病患者腎活檢病理及臨床數(shù)據(jù)，根據(jù)KDIGO 2012年CKD評估和管理臨床實踐指南中的CKD熱圖分級[23]，將所有病例按風(fēng)險分級分為3個組別，對每個組內(nèi)個體的臨床指標(biāo)、腎臟病理評分進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險組中腎小球、腎間質(zhì)和血管病變的病理評分較高。相對于前面提及的2002年、2010年的病理分型，該病理評分系統(tǒng)納入的病變類型更加全面，該研究結(jié)果也表明評分越高，患者發(fā)生復(fù)合腎臟事件、CKD 5期和全因病死率的風(fēng)險越高，并發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性硬化、滲出性病變及系膜溶解是患者開始進入透析、eGFR減半、血肌酐翻倍的有效預(yù)測因素，證實了這些病理改變對預(yù)后判斷的價值。然而該研究同樣存在不足。首先，該病理評分系統(tǒng)并未提前對納入患者的各項病理指標(biāo)與臨床預(yù)后進行多因素分析從而建立有效的評分預(yù)測模型；其次，該研究結(jié)果提示各種病理評分之間存在相關(guān)，即存在共線性，故該病理評分系統(tǒng)仍需進一步完善。

綜上所述,腎臟病理改變對于判斷DKD嚴(yán)重程度及預(yù)后具有重大意義。對病理改變進行分型或評分能更直觀地評估疾病的進展及預(yù)后，目前對DKD病理的分型及評分仍需更多臨床研究進一步完善及驗證。