柯洋，趙玲，閆曉倩，易善永

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院腫瘤科，鄭州4500070

非小細(xì)胞肺癌是一種與吸煙、環(huán)境、既往慢性肺部疾病以及遺傳等密切相關(guān)的呼吸系統(tǒng)腫瘤疾病[1]?；颊叱跗诎Y狀以咳嗽、低熱、胸痛等為主，中晚期則可見(jiàn)易疲、體重下降、呼吸困難、咯血以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等癥狀[2-3]。非小細(xì)胞肺癌患者早期無(wú)特異性癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)疾病已處于中晚期，部分患者失去了手術(shù)根治機(jī)會(huì)，因此放化療成為該類(lèi)患者延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量的首選方案[4]。但長(zhǎng)期的放化療會(huì)一定程度損傷患者的健康細(xì)胞功能，并引發(fā)免疫損傷或組織器官功能減退等一系列不良反應(yīng)，這將直接影響患者預(yù)后，甚至導(dǎo)致患者不得不停止放化療[5]。安羅替尼、多西他賽是非小細(xì)胞肺癌一線化療藥物，為分析安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌對(duì)患者免疫功能及肺功能的影響，進(jìn)行了如下研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年2 月至2019 年8 月在鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌；②TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；③具有可客觀測(cè)量的病灶；④生存期超過(guò)3 個(gè)月；⑤卡氏功能狀態(tài)評(píng)分﹥60 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心臟病、哮喘、肝腎功能障礙等其他嚴(yán)重疾??；②最近4 周有其他抗腫瘤藥物使用史。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入82 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，按治療方案不同分為觀察組（n=40）和對(duì)照組（n=42），兩組患者臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

兩組患者入院均進(jìn)行對(duì)癥治療。對(duì)照組：多西他賽70 mg/m2d 1，靜脈滴注1 h；卡鉑10 mg/m2d 2，靜脈滴注1 h，21 天為一個(gè)周期，共進(jìn)行2 個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用安羅替尼：給予患者口服12 mg 安羅替尼，每天1 次，持續(xù)2 周后停藥1 周，持續(xù)2 個(gè)周期[6]。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者療效。收集兩組患者治療前及治療2 個(gè)周期后外周靜脈血各4 ml，4500 r/min、8 cm 半徑離心12 min 后，取上清，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平；同時(shí)采用肺功能測(cè)定儀檢查患者第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（the first second forced expiratory volume percentage of expected value，F(xiàn)EV1%）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、呼氣峰流量（peak expiratory flow，PEF）和殘氣量（residual volume，RV）水平。

1.4 療效評(píng)價(jià)

治療3 個(gè)月后對(duì)化療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）為病灶消失，部分緩解（PR）為病灶大小較治療前減少≥30%，進(jìn)展（PD）為病灶大小較治療前增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，穩(wěn)定（SD）為治療未達(dá)到PR 或PD 標(biāo)準(zhǔn)。疾病控制=CR+PR+SD[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

觀察組患者療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.312，P=0.001）（表2），觀察組患者的疾病控制率為87.50%。

表2 兩組患者的療效[n（%）]

2.2 免疫功能的比較

治療前和治療后，觀察組和對(duì)照組患者CD3+、CD4+和CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，觀察組和對(duì)照組患者CD3+和CD4+水平均較治療前降低，CD8+水平較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 肺功能的比較

治療前，觀察組和對(duì)照組患者FEV1%、FVC 和PEF 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，觀察組和對(duì)照組患者FEV1%、FVC 和PEF水平均較治療前升高，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表4）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組和對(duì)照組患者各不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表5）

3 討論

化療是晚期非小細(xì)胞肺癌患者的首選治療方案，但臨床主流的鉑類(lèi)化療藥物聯(lián)合方案療效差強(qiáng)人意[8]。這一方面與晚期患者機(jī)體素質(zhì)較差有關(guān)，另一方面也與化療藥物的細(xì)胞毒作用導(dǎo)致患者免疫功能減退有關(guān)[9-10]。因此，選擇一種高效且對(duì)患者機(jī)體免疫功能、肺等組織功能影響較小的化療方案極其必要。

表4 治療前后兩組患者肺功能指標(biāo)的比較

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

多西他賽是M 期周期特異性藥物，可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞微管蛋白解聚、聚合抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分化能力[11]。多西他賽聯(lián)合其他鉑類(lèi)化療藥物的不良反應(yīng)較輕，因此被臨床納為一線抗非小細(xì)胞肺癌藥物[12]。安羅替尼屬于氨酸激酶抑制劑，可有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等激酶表達(dá)，并抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)。其被廣泛用于非小細(xì)胞肺癌、胃癌、甲狀腺癌等腫瘤治療中[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，采用安羅替尼治療的肺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于安慰劑組[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)，伴化療耐藥現(xiàn)象的晚期肺癌患者給予安羅替尼治療后，無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期均大幅延長(zhǎng)[15]。本組研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者療效優(yōu)于對(duì)照組，觀察組疾病控制率為87.50%，可以發(fā)現(xiàn)加用安羅替尼可有效改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者癥狀。蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路是腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移的重要介導(dǎo)通路，而安羅替尼可通過(guò)多靶點(diǎn)抑制蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路的激活，進(jìn)而抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

T 淋巴細(xì)胞是人體內(nèi)的一種多功能干細(xì)胞，是人體免疫系統(tǒng)的重要組成。分化后的T 淋巴細(xì)胞將發(fā)揮細(xì)胞免疫、免疫調(diào)節(jié)等多種功能[16]。CD3+是T 細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵因子，可對(duì)T 細(xì)胞抗原受體識(shí)別抗原的活化信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)；CD4+是細(xì)胞因子的一種，同時(shí)還是體液免疫應(yīng)答的重要介質(zhì)；CD8+是一種對(duì)病毒、腫瘤細(xì)胞具有殺傷能力的T 細(xì)胞，是人體抗病毒、抗腫瘤的關(guān)鍵因子[17]。本組研究中，治療后觀察組和對(duì)照組患者CD3+、CD4+和CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明加用安羅替尼治療的患者免疫功能無(wú)明顯影響，這可能與安羅替尼是一種靶向能力較強(qiáng)的化療藥物有關(guān)，其對(duì)患者T 淋巴細(xì)胞亞群影響較小。

本組研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者FEV1%、FVC 和PEF 水平均明顯高于對(duì)照組，表明加用安羅替尼可有效改善患者肺功能，其原因可能為：安羅替尼具有較強(qiáng)的抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長(zhǎng)的功能，并以此阻止肺癌病灶的擴(kuò)張，恢復(fù)患者肺部功能。有研究表明，一線化療后患者肺部功能損傷程度較低[18]，這與本組研究結(jié)果存在一定差異，有待后續(xù)研究證實(shí)。隨后的不良反應(yīng)研究顯示，觀察組和對(duì)照組各不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以發(fā)現(xiàn)加用安羅替尼對(duì)患者不良反應(yīng)情況無(wú)明顯影響。安羅替尼給藥劑量較低，患者耐受性較高，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為乏力、高血壓以及皮膚毒性等，患者經(jīng)對(duì)癥處理后即可恢復(fù)正常[19]。

化療是延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存期，提高患者生活質(zhì)量的重要辦法，但何種方案療效最佳，且患者不良反應(yīng)最少，臨床還存在一定爭(zhēng)議[20]。而本組研究通過(guò)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼+多西他賽是一種療效顯著、安全性較高的晚期非小細(xì)胞肺癌化療方案，同時(shí)該方案還不損害患者免疫功能，并可有效改善患者肺部功能，提示安羅替尼+多西他賽或可成為晚期非小細(xì)胞肺癌的首選化療方案。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌有較好的療效，改善患者肺功能，不增加對(duì)患者免疫功能的影響。