張建立，唐歷，王偉佳

1西安市中心醫(yī)院普外科，西安710003

2西安市長安醫(yī)院普外科，西安7100160

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤，相關(guān)報道顯示，全球乳腺癌發(fā)病率逐年升高，且趨于年輕化[1-2]。中國乳腺癌發(fā)病率和病死率雖然在全球范圍內(nèi)處于相對低水平，但近年上升趨勢明顯。手術(shù)治療是臨床常用的治療手段，改良根治術(shù)適用于Ⅰ、Ⅱ期的乳腺癌，可明顯提高患者的生存率，但術(shù)后復(fù)發(fā)依舊是造成患者死亡的重要原因之一[3-4]。血清細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）是上皮來源的腫瘤標(biāo)志物；胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）與惡性腫瘤臨床特征也有一定的關(guān)系，被認(rèn)為是評估腫瘤細(xì)胞增殖速率的指標(biāo)；糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是乳腺癌相關(guān)抗原。為指導(dǎo)臨床確定治療方案及判斷預(yù)后，本研究探討血清腫瘤標(biāo)志物水平與乳腺癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013 年3 月至2018 年5 月在西安市中心醫(yī)院行乳腺癌改良根治術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)后病理切片證實為乳腺癌，術(shù)前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均為女性；②行乳腺癌改良根治術(shù)（Auchincloss術(shù)式）；③臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎、心功能障礙；②合并其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤；③腫瘤累及胸肌筋膜。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入68 例乳腺癌改良根治術(shù)患者，年齡26～65 歲，平均（52.3±5.5）歲；體重43～61 kg，平均（54.2±4.3）kg，腫瘤直徑：﹤2.0 cm 20例，2.0～5.0 cm 48 例；根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟制定的TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期18 例，Ⅱa 期32 例，Ⅱb 期18例。同期選取在本院進(jìn)行健康體檢的45 例健康者作為對照組，均無乳腺疾病史，年齡28～64 歲，平均（51.4±2.8）歲；體重42～59 kg，平均（53.5±3.9）kg。兩組受試者年齡、體重比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

術(shù)前及術(shù)后1 周，抽取乳腺癌患者空腹靜脈血3 ml，對照組受試者于體檢當(dāng)日（默認(rèn)為術(shù)前）抽取空腹靜脈血3 ml，3000 r/min 離心5 min 后分離血清，-80 ℃保存。采用CIS 系列化學(xué)發(fā)光數(shù)字成像分析儀檢測兩組受試者血清TK1 水平；ROCHE e160 全自動化學(xué)發(fā)光分析儀化學(xué)發(fā)光免疫法檢測兩組受試者血清CYFRA21-1、CA125 水平。

1.3 隨訪方法

術(shù)后以門診復(fù)查或電話隨訪的方式，對乳腺癌患者進(jìn)行5～60 個月的隨訪，隨訪截止時間為2018年5 月31 日，統(tǒng)計經(jīng)影像學(xué)、血清學(xué)、病理學(xué)檢查確診的復(fù)發(fā)病例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；兩組間比較采用t 檢驗；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

術(shù)前，乳腺癌組患者血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。術(shù)后1 周，乳腺癌組患者血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均明顯低于本組術(shù)前，且血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 手術(shù)前后兩組受試者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表1 手術(shù)前后兩組受試者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與對照組術(shù)前比較，P<0.01；b與本組術(shù)前比較，P<0.01

指標(biāo)CYFRA21-1（ng/ml）TK1（pmol/L）CA125（U/ml）時間術(shù)前術(shù)后1周術(shù)前術(shù)后1周術(shù)前術(shù)后1周乳腺癌組（n=68）3.94±0.58a 1.84±0.51a b 3.64±1.69a 2.16±1.06a b 13.44±5.40a 11.35±3.36a b對照組（n=45）1.11±0.48—0.42±0.19—9.34±3.78—

2.2 不同TNM分期患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

不同TNM 分期乳腺癌患者血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）；其中Ⅰ期患者血清CYFRA21-1 水平低于Ⅱa期和Ⅱb 期，Ⅱa 期患者血清CYFRA21-1 水平低于Ⅱb 期患者，Ⅰ期和Ⅱa 期患者血清TK1、CA125 水平均低于Ⅱb 期患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 不同TNM 分期乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 不同TNM 分期乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與Ⅰ期比較，P<0.05；b與Ⅱa期比較，P<0.05

TNM分期Ⅰ期（n=18）Ⅱa期（n=32）Ⅱb期（n=18）F值P值CYFRA21-1（ng/ml）2.17±0.47 4.13±0.53a 6.57±0.66a b 286.612 0.000 TK1（pmol/L）2.69±1.09 3.42±1.11 5.41±1.72a b 21.922 0.000 CA125（U/ml）11.13±1.51 12.21±8.94 18.07±10.57a b 3.903 0.025

2.3 不同復(fù)發(fā)情況患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

隨訪結(jié)果顯示，68 例乳腺癌患者中，未復(fù)發(fā)50例，復(fù)發(fā)18 例，復(fù)發(fā)率26.47%，比較復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者隨訪末期血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平，結(jié)果顯示，乳腺癌復(fù)發(fā)患者血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均明顯高于未復(fù)發(fā)患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。（表3）

表3 不同復(fù)發(fā)情況患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表3 不同復(fù)發(fā)情況患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

復(fù)發(fā)情況未復(fù)發(fā)（n=50）復(fù)發(fā)（n=18）t值P值CYFRA21-1（ng/ml）1.94±0.68 6.34±1.15 19.356 0.000 TK1（pmol/L）1.95±0.89 6.16±1.61 13.668 0.000 CA125（U/ml）12.51±2.12 15.21±2.24 4.565 0.000

3 討論

隨著人們生活方式的改變，中國乳腺癌發(fā)生率呈上升態(tài)勢，沿海大城市是乳腺癌的高發(fā)地區(qū)，作為女性常見病之一，乳腺癌嚴(yán)重威脅女性的生命健康[5-6]。隨著腫瘤防治意識的逐漸提高，乳腺癌診療技術(shù)的進(jìn)步及治療指南的規(guī)范應(yīng)用，乳腺癌患者的生存率明顯提高。目前，手術(shù)治療是臨床乳腺癌的主要治療方式，但相關(guān)調(diào)查顯示，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為3%～25%[7-8]。乳腺癌的治療過程中，監(jiān)測血清腫瘤標(biāo)志物水平十分重要。腫瘤標(biāo)志物包括蛋白質(zhì)、酶、激素、癌基因產(chǎn)物等，存在于細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞膜表面，對評估腫瘤的診斷、臨床分期、療效觀察及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有十分重要的價值[9-10]。一般情況下，血清腫瘤標(biāo)志物升高意味著腫瘤晚期、預(yù)后不佳，血清腫瘤標(biāo)志物測定已成為近期腫瘤分析領(lǐng)域的重點。

CYFRA21-1 作為是細(xì)胞角蛋白19 的可溶性片段，是組成細(xì)胞的酸性蛋白，在正常人體內(nèi)很少分泌[11-12]。一旦正常細(xì)胞發(fā)生癌變，CYFRA21-1 可由癌變的上皮釋放進(jìn)入血液。目前，CYFRA21-1 被認(rèn)為是檢測肺癌的重要腫瘤標(biāo)志物之一，特別是對于非小細(xì)胞肺癌的診斷具有重要的意義[13]。國外學(xué)者Kato 等[14]探討了CYFRA21-1 對乳腺癌患者療效的評估價值，結(jié)果顯示，乳腺癌患者血清CYFRA21-1 明顯上升，經(jīng)抗腫瘤治療后有所降低。本研究也得到了類似的結(jié)論，術(shù)前，乳腺癌組患者血清CYFRA21-1 水平明顯高于對照組受試者，且Ⅰ期患者血清CYFRA21-1 水平低于Ⅱa 期和Ⅱb 期，表明血清CYFRA21-1 水平變化可能與臨床分期密切相關(guān)。

TK1 主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，是DNA 合成的嘧啶補(bǔ)救途徑激酶，其活性及水平與細(xì)胞周期密切相關(guān)，是細(xì)胞周期依賴酶，檢測血清TK1 水平，可動態(tài)了解腫瘤細(xì)胞增殖速率[15-16]。若細(xì)胞發(fā)生癌變，隨著腫瘤細(xì)胞的急劇增殖，TK1 水平可超過正常的20～100 倍。何彥等[17]探討了TK1 與惡性腫瘤患者臨床特征的關(guān)系，檢測了乳腺癌患者經(jīng)手術(shù)切除的癌組織及癌旁組織石蠟切片中TK1 的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，乳腺癌組織TK1 的陽性表達(dá)率明顯高于癌旁組織，且TK1 的表達(dá)與腫瘤大小、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也有重要關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前，乳腺癌組患者血清TK1 水平明顯高于對照組受試者；術(shù)后1 周，乳腺癌組患者血清TK1 水平明顯低于本組術(shù)前，但血清TK1 水平明顯高于對照組受試者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。葉珩等[18]也得到了類似的結(jié)論，該研究以75 例肺癌患者為研究對象，觀察了肺癌患者血清TK1 水平與臨床病理學(xué)特點及預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示，該腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤診斷、療效評估方面具有較高的應(yīng)用價值。

CA125是腫瘤糖類抗原，位于染色體19p13.2區(qū)域，相對分子質(zhì)量為20萬～100萬，外形呈環(huán)行結(jié)構(gòu)，屬于免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG），是卵巢癌的特異性標(biāo)志物，并在乳腺癌的診斷中具有一定價值，CA125存在于細(xì)胞內(nèi)，在健康人血清中水平較低，一旦發(fā)生癌變，CA125 即可釋放入血[19-20]。本研究結(jié)果顯示，不同TNM 分期患者血清CA125 水平有明顯差異，術(shù)前，乳腺癌組患者血清CA125 水平均明顯高于對照組受試者；術(shù)后1 周，乳腺癌組患者血清CA125 水平均明顯低于本組術(shù)前，但血清CA125 水平明顯高于對照組受試者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。表明血清CA125 水平隨疾病進(jìn)展而逐漸上升，可間接反映治療效果及病情進(jìn)展。

本研究對68 例乳腺癌患者進(jìn)行隨訪，復(fù)發(fā)18例，復(fù)發(fā)率為26.47%，乳腺癌復(fù)發(fā)患者血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均明顯高于未復(fù)發(fā)患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。表明血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平對乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)具有預(yù)測價值，臨床可通過檢測上述腫瘤標(biāo)志物水平客觀評估患者的預(yù)后情況，且檢測簡單方便、無創(chuàng)、費用低，易于患者所接受。

綜上所述，血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平與乳腺癌的診斷、療效觀察密切相關(guān)，可在一定程度上反映病情進(jìn)展。乳腺癌根治術(shù)后，患者的血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均得到明顯的改善，但也有部分患者在術(shù)后會復(fù)發(fā)，可通過檢測上述腫瘤標(biāo)志物水平預(yù)測乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。