劉 星，黎 健

(1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽(yáng) 110016；重慶市力揚(yáng)醫(yī)藥開(kāi)發(fā)有限公司，重慶 400039；2.上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司，上海 200131)

本文通過(guò)對(duì)已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤創(chuàng)新藥(包括FDA、NMPA)臨床開(kāi)發(fā)與申報(bào)策略研究，對(duì)臨床階段至批準(zhǔn)上市總時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行量化分析，得出各影響因素對(duì)總時(shí)長(zhǎng)的影響，供各企事業(yè)單位參考，以期對(duì)加速抗腫瘤創(chuàng)新藥的上市進(jìn)程，降低研發(fā)資金和時(shí)間成本，使患者盡早得到有效治療起到一定作用。

1 數(shù)據(jù)準(zhǔn)備情況

1.1 國(guó)內(nèi)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)項(xiàng)目

通過(guò)咸達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)[1]檢索首次批準(zhǔn)上市時(shí)間為2010年1月1日至2019年12月31日的1類(lèi)、5.1類(lèi)等抗腫瘤創(chuàng)新藥物的國(guó)內(nèi)臨床及生產(chǎn)注冊(cè)申報(bào)、批準(zhǔn)時(shí)間、審評(píng)結(jié)論、加速通道情況，并通過(guò)CDE、NMPA官方數(shù)據(jù)庫(kù)人工核實(shí)上述信息，共遴選1365條原始數(shù)據(jù)，人工審核去重后為48個(gè)項(xiàng)目。

1.2FDA批準(zhǔn)項(xiàng)目

通過(guò)GlobalData數(shù)據(jù)庫(kù)[2]遴選FDA首次批準(zhǔn)上市時(shí)間為1998年1月1日～2019年12月31日、適應(yīng)癥領(lǐng)域?yàn)閛ncology、上市地為美國(guó)的已上市原研藥品的項(xiàng)目名稱(chēng)、加速通道、批準(zhǔn)時(shí)間，使用Cortellis Intelligence數(shù)據(jù)庫(kù)[3]檢索上述項(xiàng)目名稱(chēng)首次收錄人體腫瘤適應(yīng)癥試驗(yàn)的開(kāi)始時(shí)間、并導(dǎo)入Clinicaltrials.gov人工復(fù)核，共遴選3471條原始數(shù)據(jù)，人工審核去重后為180個(gè)項(xiàng)目。

2 定義與范圍

2.1IND和NDA階段總時(shí)間(下文表格內(nèi)簡(jiǎn)稱(chēng)“總時(shí)間”)

FDA批準(zhǔn)藥物以首個(gè)抗腫瘤適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間為起始時(shí)間，以首個(gè)抗腫瘤適應(yīng)癥NDA批準(zhǔn)時(shí)間為截至?xí)r間；國(guó)內(nèi)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)藥物以首個(gè)臨床試驗(yàn)申報(bào)時(shí)間為起始時(shí)間，以首個(gè)批準(zhǔn)生產(chǎn)時(shí)間為截止時(shí)間。

2.2IND和NDA審評(píng)時(shí)間(下文表格內(nèi)簡(jiǎn)稱(chēng)“審評(píng)時(shí)間”)

指IND或NDA申報(bào)至批準(zhǔn)之間的時(shí)長(zhǎng)。

3 前提條件驗(yàn)證[4]

3.1 正態(tài)性校驗(yàn)

本文采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的單樣本 K-S 檢驗(yàn)。該檢驗(yàn)方法的原假設(shè)是樣本所在總體服從正態(tài)分布，當(dāng)漸進(jìn)顯著性結(jié)果小于顯著性水平(0.05)時(shí)，拒絕原假設(shè)，否則接受原假設(shè)。對(duì)上述數(shù)據(jù)使用IBM SPSS Statistics 26.0(下文簡(jiǎn)稱(chēng)SPSS)進(jìn)行單樣本K-S校驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 檢驗(yàn)漸進(jìn)顯著性(雙側(cè))

由表1可知，除了國(guó)內(nèi)項(xiàng)目審評(píng)時(shí)長(zhǎng)、FDA無(wú)加速通道項(xiàng)目、快速通道+優(yōu)先審評(píng)項(xiàng)目、快速通道+優(yōu)先審評(píng)+突破性治療項(xiàng)目的漸進(jìn)顯著性小于0.05，F(xiàn)DA快速通道+加速審批項(xiàng)目無(wú)法計(jì)算外，大多數(shù)都大于0.05。對(duì)小于0.05及無(wú)法計(jì)算的維度進(jìn)行直方圖繪制。從圖形形態(tài)來(lái)看，雖然有一定的偏差，但基本呈現(xiàn)正態(tài)分布，故基本滿(mǎn)足單因素方差分析對(duì)數(shù)據(jù)正態(tài)性的要求。

3.2 方差齊性檢驗(yàn)

利用“方差同質(zhì)性檢驗(yàn)”對(duì)樣本所在總體的方差是否相等進(jìn)行驗(yàn)證。該檢驗(yàn)的原假設(shè)是各個(gè)樣本所在總體的方差相等，在顯著性水平取 0.05 時(shí)，若漸進(jìn)顯著性結(jié)果小于顯著性水平，則拒絕原假設(shè)，認(rèn)為樣本所在的總體方差不相等。使用SPSS檢驗(yàn)的結(jié)果如下：

由表2可知，除FDA總時(shí)間-優(yōu)先審評(píng)方差齊性檢驗(yàn)的顯著性小于0.05外，其他均符合方差齊性檢驗(yàn)要求。

表2 方差齊性檢驗(yàn)

4 顯著性分析

4.1 國(guó)內(nèi)上市項(xiàng)目

由于樣本量較少，故按照項(xiàng)目列為優(yōu)先審評(píng)或特殊審批項(xiàng)目至少一項(xiàng)和未納入任意一項(xiàng)藥品加快上市注冊(cè)程序?qū)?guó)內(nèi)上市的創(chuàng)新腫瘤藥(包括國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口產(chǎn)品)項(xiàng)目劃分為兩組，將兩組IND和NDA審評(píng)時(shí)間與總時(shí)間用SPSS進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果如下：

表3 IND和NDA審評(píng)時(shí)間的單因素方差分析

表4 IND和NDA階段總時(shí)間的單因素方差分析

由上述數(shù)據(jù)可知，是否被CDE納入特殊審批或優(yōu)先審評(píng)項(xiàng)目，對(duì)抗腫瘤創(chuàng)新藥項(xiàng)目的審評(píng)時(shí)限具有顯著影響(P<0.05)，但I(xiàn)ND和NDA階段總時(shí)間兩組無(wú)明顯差異。

4.2FDA批準(zhǔn)項(xiàng)目

四種藥品加快上市注冊(cè)程序共有15種組合申報(bào)方式；經(jīng)檢索，尚無(wú)FDA單獨(dú)授予突破性治療、突破性治療+快速通道、加速審批三種程序的項(xiàng)目；僅1個(gè)項(xiàng)目同時(shí)被授予快速通道+突破性治療+加速審批三種程序，樣本不具備代表性；FDA總時(shí)間-優(yōu)先審評(píng)組合不符合方差齊性檢驗(yàn)要求；對(duì)除上述組合外的已授予加快上市程序資格與未被授予任何加快上市程序的抗腫瘤創(chuàng)新藥項(xiàng)目的FDA總時(shí)間進(jìn)行SPSS單因素方差分析，結(jié)果如下：

表5 FDA總時(shí)間單因素方差分析

由上述數(shù)據(jù)可知，獲得快速通道+優(yōu)先審評(píng)、快速通道+優(yōu)先審評(píng)+加速審批、突破性治療+優(yōu)先審評(píng)+加速審批、快速通道+突破性治療+優(yōu)先審評(píng)+加速審批，對(duì)抗腫瘤創(chuàng)新藥項(xiàng)目的IND和NDA階段總時(shí)間有顯著影響(P<0.05)，但單獨(dú)被FDA授予快速通道、加速審批或其他加快上市程序資格的組合，對(duì)抗腫瘤創(chuàng)新藥項(xiàng)目的IND和NDA階段總時(shí)間無(wú)顯著影響。

5 結(jié)果討論

2007年頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》和2009年頒布的《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》，標(biāo)志著特殊審批制度正式確立。2016年2月26日，《總局關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》的發(fā)布，標(biāo)志著優(yōu)先審評(píng)制度在國(guó)內(nèi)正式落地。從分析結(jié)果來(lái)看，特殊審批制度和優(yōu)先審評(píng)制度的發(fā)布和落地，有效提升了抗腫瘤創(chuàng)新藥審評(píng)審批效率，顯著減少了抗腫瘤創(chuàng)新藥申報(bào)審評(píng)的時(shí)間。

但是，上述結(jié)果也表明，僅靠著力于審評(píng)審批階段的政策，無(wú)法顯著縮短抗腫瘤創(chuàng)新藥總研發(fā)時(shí)間，研發(fā)與申報(bào)效率的進(jìn)一步提高有賴(lài)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)與申請(qǐng)人更加緊密的合作，包括及時(shí)進(jìn)行溝通交流、監(jiān)管機(jī)構(gòu)參與審核已有研究結(jié)果及下一步研究方案等。

為促進(jìn)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展，2018年9月30日，《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》正式發(fā)布，明確申請(qǐng)人在申報(bào)IND前、II期臨床試驗(yàn)結(jié)束后、申報(bào)NDA前等關(guān)鍵階段應(yīng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行有效溝通。

2020年3月30日，最新發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》中將“藥品加快上市注冊(cè)程序”單獨(dú)成章，規(guī)定了突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序、特別審批程序四種路徑，涵蓋了創(chuàng)新藥研發(fā)的全過(guò)程，以進(jìn)一步提升包括抗腫瘤藥等創(chuàng)新藥的研發(fā)與申報(bào)效率。企業(yè)應(yīng)采用合適策略申報(bào)上述加速通道，以提高研發(fā)與申報(bào)效率，讓新藥盡早上市，造福廣大患者。